大多数癌症患者迟早会对那些旨在杀死他们的癌症的化疗药物产生抗药性，迫使肿瘤学家寻找替代方案。 更有问题的是，一旦病人的肿瘤对一种化疗耐药，它也更有可能对其他化疗耐药，这是一个长期被称为多药耐药的难题。 一旦患者达到这一点，预后往往很差，在过去的35年里，科学家试图通过使用实验药物来理解和阻断癌症中的多药耐药..

佛罗里达州斯克里普斯研究中心的一项新的研究表明，这一策略值得警惕。 研究小组发现，抑制参与癌症耐药的关键基因对称为CD8细胞毒性T淋巴细胞(CTL S)的专门免疫系统细胞有意想不到的副作用。 这可能会削弱抗癌免疫反应，并可能增加感染的可能性，因为CTL是“杀手”T细胞，在对抗病毒和细菌感染和肿瘤方面是必不可少的，首席作者马克·孙德鲁德说，斯克里普斯研究的免疫学和微生物学副教授博士说。

现在有几个基因被认为有助于癌症的多药耐药，但其中第一个也是最突出的基因被称为多药耐药-1(MD R1)。 30多年前，它的发现引发了一场研发能够抑制MDR1表达的药物的竞赛。 但这些MDR1抑制剂药物一直对临床试验感到失望。 这些失败背后的原因仍然是个谜。

在周四发表在《实验医学杂志》上的一项新研究中，Sundrud和包括Scripps研究免疫学家马修·皮普金博士在内的同事认为，MD R1抑制剂在人类癌症试验中的反复失败可能是由于MD R1基因在CD8细胞毒性T淋巴细胞中的一种先前未被识别和必需的功能。

使用新的遗传方法来可视化和功能评估MDR1在小鼠细胞中的表达，团队发现CTL在其恒定和高水平的MDR1表达中是独特的.. 此外，防止MDR1在CTL中的表达，或使用先前在人类癌症试验中测试的抑制剂阻断其功能，引发CTL功能障碍的连锁反应，最终使这些细胞无法对抗病毒或细菌感染。

Sundrud说，考虑到这些细胞对于减少大多数癌症肿瘤也是必要的，用现有的抑制剂阻断MDR1也可能削弱对癌症的自然免疫反应。

在纽约大学医学中心的合作者的帮助下，我们观察了来自五大淋巴和非淋巴组织的小鼠免疫细胞：骨髓，胸腺，脾脏，肺和小肠.. 很明显，对防治感染和癌症至关重要的细胞类型是对阻断MDR1功能最敏感的细胞类型之一。

马克·桑德鲁德博士，斯克里普斯研究所免疫学和微生物学副教授

几十年来人们一直知道，CTL以及一种白细胞类型的“自然杀伤”细胞表达高水平的MDR1基因。 但是，由于MDR1在历史上只是通过在癌细胞中产生多药耐药的镜头来观察的，很少有研究人员想到问MDR1在正常免疫反应中做了什么；那些确实发现了令人困惑和经常矛盾的结果，Sundrud说，这可能是由于使用了非特异性动物模型系统..

相信MDR1可能影响自然免疫反应，Sundrud和他的同事试图设计更具体的小鼠模型，以直接可视化和功能表征MDR1在体内的表达。 额外的实验表明，阻断MDR1功能阻碍了CTL对感染反应的早期阶段，当这些细胞迅速繁殖以达到杀死所有病毒和细菌入侵者所需的数量时。 与这一结果相一致的是，MDR1的抑制也影响了对以前已经看到和根除的感染的长寿免疫。 它还影响细胞的能量细胞器，称为线粒体。

Sundrud说：“我们认为MDR1在帮助线粒体向生长的细胞提供能量方面起着特殊的作用。” “所以，如果你把这个拿走，这些细胞不能支持细胞分裂的代谢需求，它们最终会死亡，这是有意义的。”

一方面，Sundrud说，这项研究提出了使用系统性MD R1抑制剂作为癌症治疗的安全性和实用性的问题。 同时，这项工作揭示了重要的新机制，决定了免疫系统如何抵御感染和发展长寿记忆。

该团队现在正在寻找利用这一新知识，最终确定MDR1在所有细胞中的统一功能，无论是在CTLs中对感染的反应，还是试图处理化疗药物的癌细胞。

在短期内，Sundrud和他的同事计划探索新的方法来重新设计现有的MD R1抑制剂，以专门针对癌细胞。

Sundrud说：“这样你就可以预防癌细胞的多重耐药，而不会影响那些试图对抗肿瘤的免疫细胞。”