新化学结构和新抗菌机制的新型小分子与现有抗生素不同

基于新靶标，新化学结构和新抗菌机制的新型小分子与现有抗生素不同。与常用抗生素相比，新候选药物具有抑制细菌生长的有效能力，但对人体细胞无毒性。

世界卫生组织已宣布耐药性是2019年对全球健康的最大威胁之一，其中MRSA成为最严重的问题之一。MRSA的祸害使香港无法幸免。在2018年，报告了1,218例社区相关性MRSA(CA-MRSA)病例，是2007年(该疾病在香港应通报的那年)的七倍。截至今年8月，已经报告了839例。尽管在全球范围内进行了大量的药物研发投资，但自1980年代中期以来，寻找新抗生素的工作一直没有进展。

理大应用生物与化学技术系(ABCT)的化学生物学与药物发现国家重点实验室研究团队开发的新型抗微生物剂“ Nusbiarylins”，是与多药耐药细菌感染。由ABCT助理教授马聪博士领导的跨学科团队由理大和香港中文大学医学院的专家组成。

“我们的研究目前处于动物研究阶段，正在进行传染性模型研究和药代动力学研究。这是在人类进行药物开发临床试验之前的关键步骤。目前，很少有抗生素相关的研究能够完成此类研究。 “迄今为止，我们的发现是非常有希望的。我们相信，对这些化合物的进一步研究将为抗生素发现的新时代做出贡献，从而为对抗超级细菌做出贡献。”

通过创新的抗菌机制确定新目标

当前市场上的大多数抗生素通过破坏其DNA合成或蛋白质功能来对抗细菌。理大团队开发的创新抗菌机制专注于抑制两种蛋白NusB和NusE之间的相互作用，这对于细菌核糖体RNA(rRNA)的合成至关重要。通过设计破坏NusB-NusE相互作用的小分子，可以抑制细菌细胞增殖。

该团队基于NusB和NusE的结构开发了一个模型，并应用计算机辅助筛选来筛选约5,000种具有药物样特性的小分子化合物，以探索NusB-NusE相互作用的抑制剂。然后将入围的化合物对不同的MRSA菌株进行抗菌活性测试。化合物(E)-2-{[((3-乙炔基苯基)亚氨基]甲基} -4-硝基苯酚(以下称为MC4)被鉴定为比常用抗生素具有更大的有效抗菌能力。对于某些MRSA菌株，MC4的最低抑菌浓度(注：MIC表示用于预防细菌生长的化学药品/药物的最低浓度)低至8μg/ mL，而两个指标所显示的MICs> 64μg/ mL市场上的抗生素是奥沙西林和庆大霉素。

MC4对人肺和皮肤细胞的测试(由MRSA引起的感染经常发生在这些组织中)表明没有明显的毒性。NusB和NusE仅存在于细菌中而不存在于人类细胞中的事实也解决了毒性问题。

“ Nusbiarylins”-一种新型的抗生素候选物

该研究小组进一步优化了MC4的结构，以进行优化，到目前为止已合成了167个类似物。这类新化合物被称为“ Nusbiarylins”(基于它们的靶蛋白“ NusB”和“ biaryl”结构)。Nusbiarylins对一组MRSA菌株的实验室测试证明了其一致的抗菌活性，其中一些MIC低至0.125μg/ mL，比常用抗生素好得多，其中包括MIC为1μg/ mL的万古霉素，标记为“万不得已的抗生素药物在美国。

Nusbiarylins对人细胞的体外药理学性质的进一步临床前研究表明，这些化合物：

几乎不会导致溶血(即人血细胞破裂)，表明可以安全注射;和

具有良好的肠道吸收效果，这意味着口服有效。

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