科学家逆转成年小鼠精神分裂症的核心症状

哥伦比亚研究人员已经恢复了精神分裂症小鼠模型的正常工作记忆，消除了该疾病的核心症状，这种疾病在人类中已被证明几乎无法治疗。

工作记忆是基本的大脑过程，用于实时保留和调用信息，例如记住足够长的新电话号码以拨打电话。精神分裂症患者改变其推理，感知和决策能力会严重受损。通过重新使用目前正在开发的用于白血病的药物，哥伦比亚研究小组修复了小鼠模型功能失调的脑细胞，使这些细胞以及动物的工作记忆恢复到了完全健康的状态。

这些发现发表在今天的《神经元》杂志上，挑战了人们普遍接受的观念，即一旦出现症状，就无法修复精神分裂症记忆问题的基础。他们还拥有巨大的希望，可以治疗全世界已经诊断为精神分裂症的2100万人。

哥伦比亚Mortimer B的首席研究员约瑟夫·戈戈斯博士说：“精神分裂症被认为是一种神经发育障碍，始于实际诊断之前的数年，这使得该疾病的根本方面非常难以理解和治疗。”祖克曼心理大脑行为研究所和该论文的资深作者。“今天的论文显示了一种有前途的前进之路：一种利用遗传学研究中的知识来识别可在疾病发作后恢复成人大脑正常认知和细胞功能的药物的方法。”

精神分裂症最著名的症状-偏执狂，听觉幻觉和妄想-经常可以通过抗精神病药来控制。但是，对工作记忆的破坏，这个实际上影响所有患者的潜在问题，在很大程度上仍然无法解决。这刺激了针对该病根本原因的新的努力。这样的记忆问题可能使维持人际关系或工作变得困难，从本质上切断了精神分裂症患者与周围世界的联系。

对于这项研究，研究团队专注于SETD1A基因，该基因可以调节或改变其他基因的活性。科学家早就知道该基因对于胚胎正常生长很重要。但是在2014年，Gogos博士及其合作者发现SETD1A中的突变也与人的精神分裂症有关。

研究人员检查了具有SETD1A基因的小鼠的行为，该基因的蛋白质含量是平时的一半，以模仿患者的观察结果。与正常小鼠相比，这些动物表现出与精神分裂症有关的故事性记忆缺陷，并且难以穿越简单的迷宫。

在这些动物的前额叶皮层(对记忆和复杂行为至关重要的大脑区域)中，称为神经元的脑细胞看上去明显不同。通常，该区域的神经元具有可扩展的分支。他们使用这些分支与其他神经元联系起来，并与它们的细胞邻居进行交流。但是，SETD1A缺陷小鼠的神经元分支短而发育不良。

该论文的共同第一作者，医学系副研究员Jun Mukai博士说：“神经元畸形的轴突阻止了它们与邻近神经元或大脑其他部位的神经元建立必要的联系。” Gogos实验室。

在寻找修复细胞的方法后，研究小组开始考虑操纵SETD1A的方法。Gogos博士及其实验室与Zuckerman Institute首席研究员，遗传学家Stavros Lomvardas博士以及Lomvardas实验室的成员合作，以阐明SETD1A在大脑中的作用。

Lomvardas实验室的博士后研究科学家，论文的第一作者之一EnricoCannavó博士说：“我们发现SETD1A是一种基因组多任务处理程序。”“有时SETD1A打开一个基因，而其他时候关闭一个基因。这种调高和降低基因活性的能力使SETD1A的研究变得复杂。”

这项工作进一步复杂化的事实是，目前尚无已知的药理学方法来控制SETD1A，例如使用药物，因此研究小组确定了一种解决方法。他们发现了另一个名为LSD1的基因(与精神活性物质LSD无关)。关闭时，此基因使SETD1A的有害作用无效。

Mukai博士说：“在服用LSD1抑制剂的几周内，动物的记忆力得到了显着改善。”“更加惊人的是我们在动物大脑中观察到的：它们的轴突以与健康小鼠大脑中相似的方式生长。”

该观察表明，LSD1抑制剂不仅作用于与精神分裂症有关的记忆缺陷，而且作用于驱动它们的潜在分子机制。

Cannavó博士说：“这些结果也阐明了SETD1A在大脑中的新作用。”“我们已经找到了确凿的证据，它不仅可以指导早期发育，而且还支持成人大脑中正在进行的功能，例如轴突生长。”

事实上，SETD1A可能影响大脑功能的其他方面。该小组推测，SETD1A影响的其它因素，如其它基因和宿主蛋白和所有这些因素的组合活性最终导致在突变小鼠中观察到的记忆缺陷。

如精神分裂症精神疾病已被证明难以治疗，部分是因为他们缺乏一个单一的原因，一个破碎的基因。由于可能存在多种遗传和环境因素，这些发现可以为针对SETD1A突变甚至更广泛的治疗策略的个人设计个性化药物铺平道路。

Gogos博士说：“尽管在所有精神分裂症患者中有一小部分存在SETD1A突变，但许多被诊断出患有这种疾病的人都存在与由这种突变引起的疾病相似的问题。” 。“因此，SETD1A特有的疗法确实可能对整个精神分裂症具有更广泛的意义。”

向前迈进，团队希望进一步阐明SETD1A的作用。他们还希望扩大和调整对LSD1抑制剂的研究作为治疗策略。

Gogos博士说：“几种LSD1抑制剂正在治疗白血病和其他形式的癌症的早期临床试验中。”“我们正在研究是否可以将它们重新用于治疗精神分裂症患者。”

这篇论文的标题为“ Setd1缺陷型小鼠精神分裂症相关表型的概括和逆转”。

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