基于细菌的药物输送系统优于传统方法

由Macromolecules创新研究所附属的三名弗吉尼亚理工大学教师组成的跨学科团队创建了一个药物输送系统，可以从根本上扩展癌症治疗方案。

将纳米颗粒药物注射到血流中的常规癌症治疗方法导致低效率。由于人体的复杂性，很少有这些纳米粒子实际到达癌症部位，并且一旦到达那里，癌症组织的传递就会受限。

在弗吉尼亚理工大学创建的新系统被称为纳米级细菌实现自主药物输送系统(NanoBEADS)。研究人员已经开发出一种将抗癌药物的纳米颗粒化学附着到减毒细菌细胞上的过程，他们已经证明这种方法比在达到癌症部位的被动递送注射更有效。

NanoBEADS在体外(在肿瘤球体中)和体内(在活体小鼠中)模型中产生了结果，其显示纳米颗粒在癌组织中的分布和保留增加高达100倍。

这是机械工程副教授Bahareh Behkam五年国家科学基金会职业奖的产物。这个跨学科团队的合作者是化学工程教授Rick Davis和弗吉尼亚 - 马里兰州兽医学院生物医学科学和病理学助理教授Coy Allen。

“你可以制造出最令人惊奇的药物，但是如果你无法将它送到需要去的地方，它就不会非常有效，”Behkam说。“通过改善分娩，你可以提高疗效。”

这项工作结合了机械工程，生物医学工程，化学工程和兽医学方面的专业知识，最近在Advanced Science中进行了详细介绍。

使用沙门氏菌是好的

人们已经注意到，即使早在古埃及，如果患者也感染沙门氏菌等感染，癌症就会缓解。两者都不理想，但人类可以比癌症更有效地治疗沙门氏菌感染。

在现代，艾伦说，感染癌症的想法可追溯到19世纪后期，并已演变成免疫疗法，医生试图激活免疫系统攻击癌细胞。

当然，沙门氏菌对人类有害，但理论上弱化的病毒可以提供免疫疗法的好处，而不会产生沙门氏菌感染的有害影响。该概念类似于人类在疫苗中接受弱化的流感病毒以建立免疫力。

六年多以前，Behkam提出了增加细菌免疫疗法的想法，也用传统的抗癌药物来攻击癌症。问题是被动递送的抗癌药物效果不佳。

鉴于她在生物混合微机器人方面的背景，她希望使用沙门氏菌作为自动载体将纳米颗粒形式的药物直接运送到癌症部位。

这项工作始于Behkam的第一位博士生Mahama Aziz Traore，他们通过将数十个聚苯乙烯纳米粒子组装到大肠杆菌上来构建第一代NanoBEADS。在对NanoBEADS系统的动力学和控制方面进行了几年的深入研究后，Behkam将Davis带入了该项目，因为他有创建聚合物纳米颗粒用于药物输送的经验。

“她提到了这种提供药物和纳米粒子的完全不同的方法，”戴维斯说。“我离开了谈话，思考着，'伙计，如果这件事可行，那就太棒了。'”

Behkam选择了这种特殊的细菌菌株Salmonella enterica serovar Typhimurium VNP20009，因为它已经在一期临床试验中进行了彻底的研究和成功测试。

“它(沙门氏菌)作为病原体的工作是穿透组织，”Behkam说。“我们的想法是，如果细菌在组织中移动得如此擅长，那么如何将纳米医学与细菌结合起来，将药物传递得远远超过它自身被动扩散的范围?”

图解视频显示纳米粒子如何附着在沙门氏菌细菌上，这些细胞在细胞之间移动以到达肿瘤

图解元素的描述：纳米BEADS试剂通过将聚(乳酸→羟基乙醇酸)纳米颗粒与靶向鼠伤寒沙门氏菌的肿瘤?结合而构建。纳米BEADS通过细胞间(细胞间)自我复制和易位，增强纳米颗粒在实体瘤中的保留和分布达到显着的~100倍。这种运输增强是自动实现的，无需任何外部施加的驱动力或控制输入。

试错

尽管Behkam对新药物输送系统有一个愿景，但它需要几年才能成为现实。

“制造纳米颗粒然后以强大且可重复的方式将它们附着到细菌上的过程具有挑战性，但最重要的是确保细菌保持活力，发现细菌在癌组织中的转运机制，并设计定量描述细菌的方法。 NanoBEADS的有效性，这是一个艰难的项目，“戴维斯说。

SeungBeum Suh，Behkam的前博士学生，艾米乔，戴维斯的前博士。学生，在保持细菌存活的同时，共同研究纳米颗粒。直到第四次尝试，他们才开始寻找成功。

“我们合作制造这些颗粒，并将它们附着在细菌上，”Behkam说。“那么问题是它们在肿瘤中易位的机制是什么?它们进入肿瘤的程度有多远?我们如何对它们的表现进行定量测量?”

Behkam和Suh以及现任博士生Ying Zhan在实验室培养的肿瘤中测试了纳米颗粒附着的沙门氏菌。与被动扩散纳米粒子相比，使用NanoBEADS平台，他们发现纳米粒子渗透和分布的改善高达80倍。

此外，Suh和Behkam发现NanoBEADS通过转移通过癌细胞之间的空间而在很大程度上穿透肿瘤。

Behkam希望在体外阶段加强NanoBEADS结果。随着一所顶级兽医学校的到来，她邀请她的其他信息系统教员艾伦在体内测试NanoBEADS系统。对小鼠乳腺癌肿瘤的测试产生的结果显示与被动递送相比显着改善。

测试表明，与肝脏相比，肿瘤中的沙门氏菌细胞多出1,000倍，而脾脏则高出10,000倍。

“最值得注意的是，沙门氏菌本身有助于将肿瘤中的颗粒保持在100倍以上，这表明它将是一种有效的运载工具，”艾伦说。

该研究的下一步是将癌症治疗剂加载到NanoBEADS系统中，以测试潜在的功效增强。

从长凳到狗窝到床边

该合作通过信息产业部和弗吉尼亚理工大学强调了跨学科研究的多样性。

“各种专业知识的协同整合对于这项工作产生的高影响力发现至关重要，”Behkam说。

随着弗吉尼亚理工学院Carilion医学院和VTC的Fralin生物医学研究所的加入，艾伦说弗吉尼亚理工大学有可能测试“从工作台到狗窝到床边”的科学研究。

艾伦说：“如果没有这三个部分中的每个部分，项目都无法向前发展。”“如果没有化学，病原体的背景，想法，并且在实际的动物模型中测试它在实际肿瘤中的生理和临床相关性，这项研究就不会进入如此高影响力的期刊。”

戴维斯表示，所有药物输送机制都必须通过动物试验，因此在校园里拥有一个“绝对精彩”的兽医学院，将研究提升到了更高的水平。

戴维斯说：“吸引我参与这个项目的一件事就是能够与Bahareh和Coy一起工作，他们与细胞和动物研究人员合作，真正翻译工作。”“在很多学校里很难找到那些人。”

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