基于离子液体的技术可提供RNA治疗剂来局部阻断小鼠中的牛

资讯2020-08-19 13:30:28
导读 牛皮癣是一种慢性皮肤病,会导致发痒,发红,鳞片状斑点,困扰着全球超过800万美国人和1 25亿人。诸如类固醇的小分子药物可以穿透皮肤来治

牛皮癣是一种慢性皮肤病,会导致发痒,发红,鳞片状斑点,困扰着全球超过800万美国人和1.25亿人。诸如类固醇的小分子药物可以穿透皮肤来治疗该病,但是它们会引起皮肤刺激和变薄,并且其功效会随着时间的流逝而降低。已经开发出针对与牛皮癣相关的特定炎症相关分子的抗体,但是由于无法通过皮肤递送,因此使用针头和注射器注射它们,这限制了它们的接受度,并且可能具有负面的全身性副作用。

哈佛大学Wyss生物启发工程研究所和约翰·保尔森工程与应用科学学院(SEAS)的一组研究人员通过使用离子液体(IL)组合成功递送了小分子干扰RNA(siRNA),从而规避了这些局限性,在牛皮癣的小鼠模型中直接将其用于皮肤治疗,可显着降低炎症性细胞因子水平和牛皮癣症状,而不会产生全身性副作用。该研究今天发表在《科学进展》上。

第一作者Abhirup Mandal博士说:“与其他已证明可以将核酸输送到皮肤的技术相比,我们的IL平台在可调性,出色的安全性和经济的规模扩大方面提供了独特的机会,”曾任Wyss研究所和SEAS的博士后研究员,现在是CAGE Bio的高级研究科学家。“我们认为,大分子的有效局部给药将彻底改变诸如牛皮癣之类的使皮肤衰弱的疾病的治疗选择。”

运行模拟以预测实际成功

合成siRNA是非编码双链RNA分子,通常用于生物学研究中,通过破坏基因的RNA转录本来“沉默”靶基因。这种能力也使它们成为治疗疾病和病症的极具吸引力的候选人,而无需修饰患者细胞中的DNA。但是,由于RNA较大,亲水性分子,因此难以在细胞中使用,因为它们难以穿越细胞的疏水膜。

Wyss研究所和SEAS的团队使用最近发现的一类称为离子液体(ILs)的材料解决了这一难题,离子液体本质上是在室温下呈液态的盐。基于早期研究IL与脂质相互作用的研究,研究人员预感IL可以稳定siRNA并提高其在脂质细胞膜上的渗透,从而实现局部基因沉默。

该团队首先创建了一个包含不同IL的库,然后测试了它们的组合,以查看具有所要寻找的物理和化学性质的IL。他们选择了CAGE(胆碱和香叶酸)和CAPA(胆碱和苯丙酸)这两种混合物,以帮助相关的siRNA分子保持其结构完整性,并提高siRNA在体外对猪皮的渗透性。当他们将CAGE + CAPA混合物作为粘稠的局部液体涂在活着的老鼠的皮肤上时,他们没有发现发炎或刺激,表明它是无毒的。

由于IL是一种相当新的材料,因此预测其与将要交付的货物之间的相互作用具有挑战性。研究人员与合著者查尔斯·赖利(Charles Reilly)博士进行了合作,该研究是威斯研究所(Wyss Institute)的生物启发性治疗和诊断平台的高级研究员,进行分子动力学模拟以建模和了解CAGE + CAPA解决方案如何与siRNA相互作用。和细胞膜在分子水平上。从这些模拟中观察到的结果预测,这种IL-siRNA复合物由于其组成离子与RNA碱基对的强烈化学相互作用而具有出色的稳定性。该模型还表明,这导致细胞膜更高的渗透,因为IL中的离子能够紧密堆积在一起,形成聚集体,从而增强了复合物的功能。

打破障碍

研究小组配备了有效的运载工具,然后将其与一种特定的siRNA偶联,该siRNA旨在沉默一个名为NFKBIZ的基因,该基因与银屑病中涉及的多种炎症分子的上调有关。他们将CAGE + CAPA混合物与siRNA一起应用于牛皮癣样病状小鼠的皮肤四天,然后将这些小鼠与接受了CAGE + CAPA和对照siRNA的其他小鼠(仅CAGE + CAPA或不给予)进行比较治疗。

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