关于阻断志贺和蓖麻毒素的新亮点 - 以及标志性的生物过程

闵东，博士和他的实验室是毒素的世界专家以及如何对抗它们。他们已经弄清楚艰难梭菌最有效的毒素是如何进入细胞并注入自1969年以来发现的第一个新的肉毒杆菌毒素。现在，他们将目光放在滋贺和蓖麻毒素上，他们不仅发现了新的潜在毒素。防御，但也揭示了细胞生物学的基本部分：糖基化。

该研究最近发表在PLOS Biology上，使用CRISPR / Cas9技术探索细胞中哪些因子是毒素进入所必需的。志贺毒素是一种广泛的食物中毒来源，由志贺氏痢疾杆菌和一些大肠杆菌菌株产生。如O157：H7，偶尔会引起儿童溶血性尿毒综合征，严重的肾脏疾病。蓖麻毒素是一种植物毒素，用作生物恐怖主义剂。

毒素在细胞受体中需要什么？

志贺和蓖麻毒素毒素一旦进入组织就会产生类似的作用机制，破坏细胞产生蛋白质的能力。然而，为了进入，它们依赖于不同的进入门户：志贺毒素使用一种称为Gb3的糖脂(一种带糖的脂肪分子)作为受体，而蓖麻毒素使用多种聚糖(糖分子)。

但除此之外，鲜为人知。董和第一作者，波士顿儿童医院泌尿外科的研究人员宋海田博士希望完成图片。

研究小组从滋贺毒素开始。他们使用CRISPR / Cas9进行全基因组筛选。筛选需要在细胞系中逐个系统地删除基因，以查看其中任何一种基因的丢失是否阻止毒素进入。

“以前这是不可能的，因为在大多数细胞类型中都没有发现毒素受体，”Dong说。“松海筛选了许多不同的细胞系，但没有取得多大成功，直到他与我们的邻居，泌尿科的Rosalyn Adam博士谈话，他恰好患有一些膀胱癌细胞系。其中一个对志贺超敏感毒素因为它具有高水平的Gb3。找到一个好的细胞模型是该项目的第一个突破。“

在易于获得的HeLa细胞系中，第二个筛选寻找蓖麻毒素毒性所需的细胞因子。

“屏幕方法非常强大，”田说。“它确定了两种毒素的几乎所有已知因素，以及一些新因素。”

阻断毒性的新线索

当研究小组比较志贺和蓖麻毒素筛选的结果时，他们发现两种毒素类别需要穿透细胞的因素：跨膜蛋白TMEM165和TM9SF2。两者都存在于细胞的高尔基体中，其作用是修饰和包装由细胞制成的大分子。当任何一种被删除时，细胞产生减少量的称为糖鞘脂的一组脂肪分子，包括Gb3。

TMEM165和TM9SF2在功能上过于笼统，无法作为试图用药物阻断的安全靶标，但它们可以指向其他可能靶向的抑制性分子。

第三种蛋白质LATMP4a提供了更直接的承诺。细胞特别需要制备志贺毒素所用的受体Gb3。“这种蛋白质之前并不为人所知，我们认为它可以为志贺毒性做出很好的治疗目标，”董说。

更新有关糖基化的教科书章节

董对于糖基化 - 糖与大分子如蛋白质和脂质的附着 - 所做的工作同样令人兴奋。这种基本的生物学过程使我们的细胞能够创造出更多变化的分子，这些分子具有多种功能，超出我们基因编码的范围，并且在疾病中也起作用。

“我们使用毒素作为探测来理解一个关键的细胞过程，”Dong阐述道。“在我们的筛选中发现了两种新的高尔基体蛋白TMEM165和TM9SF2，就像调节高尔基体的整体环境一样。我们现在正试图了解它们具体调节的是什么。”

这不是第一次董的毒素调查发现了意想不到的事情：对艰难梭菌毒素B的研究揭示了一种潜在的抗癌策略。

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