发现与肠道疾病相关的脑损伤的分子原因

使用小鼠坏死性小肠结肠炎模型(NEC) - 导致早产儿肠道突然死亡的潜在致命疾病 - 约翰霍普金斯大学的研究人员表示，他们已经发现了这种病症及其相关脑损伤的分子原因。这一发现使该团队能够与研究脑部炎症的同事共同努力，并找出可逆转小鼠脑损伤的潜在药物。

有关该研究和研究结果的详细信息将出现在本周的科学转化医学中。

“直到最近，对于NEC的原因还没有明确的认识，在严重的情况下，唯一的方法就是手术切除婴儿的肠道，”Garrett教授兼首席医学博士David Hackam博士说。小儿外科，约翰霍普金斯大学医学院外科，儿科和细胞生物学教授。“然而，NEC幸存者持续存在问题，包括严重的认知障碍。”

虽然新生儿NEC的确切原因尚不清楚，但已知这种疾病发生在喂养配方奶粉并患有其他压力因素(如细菌感染)的早产儿中。因此，研究小组开发了一种NEC小鼠模型，将新生小鼠与母亲分开并喂食配方，每天两次将它们置于低氧室中，作为压力源进行为期4天，并通过喂养粪便来确保它们具有相似的肠道细菌。一个患有严重NEC的孩子。根据Hackam的说法，这些小鼠不仅会发育NEC，它们的大脑也会出现与人类相同的损伤，并且在老年时也会出现脑功能受损。此时，他们已准备好弄清楚这些小鼠中导致NEC相关脑损伤的原因。

首先，他们研究了大脑中的免疫细胞(所谓的小胶质细胞)是否在这些NEC小鼠中被激活，这意味着某种炎症。实际上，小胶质细胞被激活了。其他人已经证明，一种叫做TLR4的蛋白质能够激活大脑中的小胶质细胞，这种蛋白质与肠道中的细菌结合。因此，他们对小鼠进行基因工程改造，使其不含小胶质细胞中的TLR4，并给予这些小鼠NEC。研究人员发现这些小鼠没有发生NEC相关的脑损伤，这表明TLR4是造成这种损伤的原因。

然后该团队试图了解这种导致脑损伤的肠道状况是什么。他们之前的研究表明，TLR4蛋白也存在于肠道中。根据Hackam的说法，TLR4以高水平存在于发育中的胎儿肠道中。分娩后足月婴儿的水平下降。然而，过早出生的婴儿在肠道中维持高水平的TLR4。NEC胆汁中的TLR4导致细胞释放另一种蛋白质HMGB1。该团队设计小鼠缺乏HMGB1，然后给他们NEC。这些小鼠在脑中显示出比具有NEC的非工程小鼠更少的小胶质细胞活化，这意味着，实际上，TLR4在发炎的肠中产生的HMGB1是NEC相关脑损伤的原因。

这项工作起源于机会对话。“约翰霍普金斯大学的一个很酷的事情是，它充满了聪明的人学习各种各样的东西。我在2014年来到这里时遇到的第一批人是Sujatha Kannan，他正在研究兔子的脑损伤并且最近表现出来了哈巴姆说，兔子大脑中的抗炎药可以预防脑瘫。因此，Hackam和Kannan合作，看看这是否适用于NEC鼠标。他们用NEC喂养含有抗氧化剂的纳米颗粒并用荧光分子标记，并检查小鼠大脑以查看发光分子积聚的位置。

果然，大脑在发现活化小胶质细胞的大脑区域发光。此外，这些大脑含有较少的活化小胶质细胞，这表明纳米粒子药物可以保护大脑免受NEC相关的脑损伤。

“我们真的不得不改变我们的想法，从NEC不仅仅是一个直肠条件，真正成为一个直肠条件，”Hackam说。“虽然这种情况在肠道中立即出现，但新生儿科医生也应该关注脑保护策略，其中可能包括手术更快，肠道休息和抗生素。

“这是一种毁灭性疾病，但现在我们更清楚地了解分子基础，”Hackam说，“我们迫切希望看到它是否适用于其他模型和患者，这样我们才有可能最终做得更好对于这些婴儿和他们的父母，“

除了Hackam之外，本研究的作者还包括：DiegoF.Niño，周勤杰，山口行纪，Laura Y. Martin，王三霞，William B. Fulton，贾宏鹏，彭璐，Thomas Prindle，范璋，Joshua Crawford， Hou Zhipeng Hou，Susumu Mori，Liam L. Chen，Andrew Guajardo，Ali Fatemi，Mikhail Pletnikov，Rangaramanujam M. Kannan，Sujatha Kannan和Chhinder P. Sodhi，约翰霍普金斯大学。

这项工作由美国国立卫生研究院R01GM078238和R01DK083752资助。Sujatha Kannan和Rangaramanujam Kannan已申请使用D-NAC治疗神经系统疾病，包括NEC(PCT / US2015 / 045112)，Rangaramanujam Kannan和David Hackam已提交专利C13800，“纳米粒子用于诊断和新生儿坏死性小肠结肠炎的治疗，“这是专门授权给Ashvattha Therapeutics，LLC。

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