生成骨骼的新机制

人体内有200多块骨头。骨在胚胎和出生后的骨骼发生过程中通过两个不同的，组织良好的过程，膜内和软骨内骨化形成。间充质干细胞分化成软骨细胞形成软骨模板，对于长骨，通过软骨内骨化诱导骨形成。细胞外信号调节激酶5(Erk5)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的成员，被MAPK / Erk激酶-5(Mek5)磷酸化以调节各种细胞类型的功能。虽然MAPK Erk1 / 2通路以调节骨骼发生而众所周知，但迄今为止，Mek5 / Erk5通路在骨骼发育中的体内生理作用尚不清楚，因为全球Erk5敲除小鼠的早期胚胎致死率。

通过使用细胞特异性小鼠遗传学方法，日本金泽大学的Takashi Iezaki，Katsuyuki Kaneda和Eiichi Hinoi及其同事发现，Erk5在体内骨骼发生中起着至关重要的作用。配对相关同源框1(Prx1)在肢芽中的间充质干细胞中表达。间充质干细胞特异性Erk5敲除胚胎(Prx1-Cre; Erk5fl / fl胚胎)显示更宽的长骨和跖骨矿化受损。相反，软骨细胞特异性Erk5敲除胚胎(Col2a1-Cre; Erk5fl / fl胚胎)仅概括了Prx1-Cre; Erk5fl / fl胚胎的更宽的长骨表型。因此，研究人员发现，Erk5控制1)间充质干细胞的早期软骨细胞分化，包括间充质浓缩，通过其在致骨质祖细胞中的表达，

随后的生化分析发现Erk5直接磷酸化接头区Ser206处的Smad1，已知其以Smad特异性E3泛素连接酶1(Smurf1)依赖性方式触发其蛋白酶体降解。此外，Erk5在Thr249处直接磷酸化Smurf2，导致Smad蛋白(Smad1,2和3)的蛋白酶体降解加速。该研究表明，Smads转录激活Y型高迁移率族蛋白9(Sox9)内性别决定区的间充质干细胞中的表达，该蛋白是参与骨骼发生的主要转录因子。此外，使用小鼠遗传拯救实验，研究人员揭示Sox9是依赖Erk5的骨骼发生的关键介质。

总之，Mek5 / Erk5通路通过其在间充质干细胞中的表达和通过Smurf活性(Smurf1和2)调节Smad蛋白稳定性(Smad1,2和3)对体内骨骼发生至关重要。这些发现提高了我们对骨骼发育的分子机制的理解，并促进了针对与软骨细胞分化和成熟异常相关的人软骨疾病的药物的开发。此外，由于Smurf2 / Smads级联与其他疾病相关，包括癌症和衰老，新发现的Mek5 / Erk5 / Smurf2 / Smads / Sox9级联是开发治疗多种人类疾病的药物的候选靶标。

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