科学家公布了有希望的新型HIV疫苗策略

来自斯克里普斯研究公司(Scripps Research)的一种新的候选HIV疫苗克服了阻碍以前疫苗研究的技术障碍，并在动物试验中刺激了强大的抗HIV抗体反应。

11月23日在Science Advances的一篇论文中描述的新疫苗策略基于HIV包膜蛋白Env。众所周知，这种复杂的变形分子难以以诱导对HIV有用的免疫力的方式在疫苗中生产。

然而，斯克里普斯研究中心的科学家发现了一种简单，优雅的方法，即使对于不同的HIV病毒株，也可以将Env蛋白稳定在所需的形状中。安装在病毒样颗粒上以模拟整个病毒，稳定的Env蛋白在小鼠和兔子中引发强烈的抗HIV抗体反应。基于该策略的候选疫苗现在正在猴子中进行测试。

“我们认为这种新方法是解决艾滋病疫苗设计长期存在的问题的一般解决方案，”Scripps研究部综合结构和计算生物学系副教授江朱说。

Env的副本研究HIV的表面;它们的主要功能是抓住宿主细胞并闯入它们以引发感染。由于Env在感染中起着至关重要的作用，并且是受感染宿主免疫系统暴露最多的病毒结构，因此它一直是HIV疫苗研究的主要目标。我们的想法是用人体内的Env蛋白或其亚基接种，以刺激Env结合抗体的产生，希望这些抗体可以防止HIV在未来暴露于病毒时感染宿主细胞。

当然，到目前为止，没有艾滋病疫苗在大规模临床试验中有效。许多研究人员认为，如果艾滋病毒疫苗在感染细胞之前以一种与真实病毒上的环境形状非常相似的方式向免疫系统提供环境蛋白，那么它就能发挥作用。但正确呈现Env一直是一个巨大的挑战。

在HIV病毒上，Env从病毒膜中突出三个紧密簇，称为三聚体，这些复杂结构在感染细胞前后采用完全不同的形状。尽管进行了数年和数千万美元的实验，但艾滋病毒疫苗研究人员未能找到一种广泛适用的方法，可以将Env三聚体稳定在所需的感染前形状。

“迄今为止报道的三聚体稳定化解决方案已经适用于少数HIV病毒株，但尚未推广，”朱说。正如我们所说，“环境三聚体'亚稳态'确实是基于三聚体的HIV疫苗设计的核心问题。”

作为一名生物物理学家，朱先生为Env稳定性问题找到了更为通用的解决方案，在2016年的一篇论文中，他和他的Scripps Research同事报告说，修改一个名为HR1的简短易受影响的Env可能会成功 - 它允许Env留在感染前，“封闭”的形状。

在这项新研究中，他和他的团队表明，这种策略确实适用于来自世界各地流行的各种HIV毒株的环境三聚体。正如他们所说的那样，这种“未切割的融合前优化”(UFO)方法产生的Env三聚体在封闭形状中稳定并且可以有效生产，对于生物技术制造中通常使用的细胞类型几乎不需要纯化。

“到目前为止，在我的实验室中，我们已经对Envs进行了30到40种不同的HIV病毒修饰，并且在大多数情况下，它的作用就像一种魅力，”朱说。

他和他的同事通过将其稳定的Env三聚体(一次最多60个)遗传连接到模拟整个病毒的球状形状的单个纳米颗粒，进一步优化了它们的疫苗策略。通过这种方式，疫苗分子虽然是人工的并且缺乏用于病毒复制的遗传物质，但在免疫系统中看起来非常像真正的入侵病毒，并且刺激更强的反应。

在小鼠中，朱和他的团队在短短八周内发现了一种样品Env-on-nanoparticles疫苗，它在实验室试验中成功地中和了一种自然循环的HIV毒株 - 这种毒株是先前候选疫苗通常失败的类型。

“这是任何候选HIV疫苗首次在小鼠中诱导这种所需类型的抗体反应，”朱说。类似地，在兔子中获得了前所未有的结果，证明基于纳米颗粒的方法明显优于使用分离的Env蛋白 - 它引起显着更强的响应并且更快地发挥作用。

目前正在德克萨斯州圣安东尼奥市国立卫生研究院赞助的西南国家灵长类动物中心的24只猴子中进行进一步测试。

朱和斯克里普斯研究公司已将其艾滋病疫苗技术许可给一家初创公司Ufovax LLC，该公司正在赞助正在进行的测试。“我们现在正在测试两种基于来自不同HIV毒株的Env三聚体的候选疫苗，以及第三种候选疫苗，它是三种基于Env的疫苗的混合物，”Ufovax首席执行官Ji Li说。“我们认为这种新方法代表了经过30年艾滋病疫苗研究后的真正突破。”

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