抗击抗生素的新型杀菌武器

当第一批抗生素在20世纪初被发现时，传染病的死亡率急剧下降。但由于抗生素滥用导致耐多药细菌的出现引发了人们的担忧，即到2050年，这些疾病将再次成为全球死亡的主要原因。

为了提高应对这一威胁的武器库，巴斯德研究所，CNRS和马德里政治大学的科学家成功地编制了一种细菌遗传结构，使其能够特异性地杀死多种抗生素抗性细菌，同时不会破坏细菌。对身体有益。与正在开发的其他方法不同，这种新工具与新阻力的最小出现率相关联。结果发表在期刊上自然生物技术于2019年4月15日。

20世纪30年代抗生素的发现为前所未有的医学和社会进步铺平了道路。但过去20年来，细菌抗性机制的出现正在全球蔓延开来。很少有新的抗生素正在开发中，从引入治疗到随后获得耐药所需的时间越来越短。抵抗力会危害我们治疗传染病的能力，导致残疾和死亡。

当使用抗生素治疗时，治疗分子攻击微生物群中的所有细菌。这种非靶向性破坏导致生态失调，换言之，细菌生态系统平衡的破坏可导致机会性细菌的出现或对所用抗生素的抗性。通过开发高度特异性的抗微生物策略可以预防生态失调的有害影响。例如，CRISPR-Cas9工具可用于靶向致病细菌中的抗性基因，但与该技术相关的逃逸速率(当病原体设法逃脱受感染生物体所采用的各种防御机制时)相对较高。

在这项研究中，巴斯德研究所教授Didier Mazel指导的一个科学小组根据结合产生的极其强大的毒素的特定表达开发了一种替代策略。共轭是细菌通过质粒(细菌基因组特异性的DNA分子)交换基因的过程。在这种新策略中，编码毒素的基因位于质粒内。“使用来自II型毒素 - 抗毒素系统的毒素似乎是一个好主意，因为看起来细菌不会对这种毒药产生抗药性。但这种方法的挑战之一是如何控制这些毒素的绝对能力。我们通过将它们的基因分成两个片段来做到这一点，以确保它们只有在两个部分可以重组时才有效，“Didier Mazel解释说，

科学家证实了这种毒素在霍乱弧菌中的特殊性质，霍乱弧菌是一种海洋细菌，其天然宿主是某些鱼类和贝类。“我们首先想要激活霍乱弧菌中的毒素表达，使用启动子(转录所需的DNA区域)特异性识别这种表达和激活毒素复合物的细菌，”Didier Mazel继续说道。然后他们进一步完善了这种“武器”，使毒素只能靶向抗生素抗性的霍乱弧菌菌株。这涉及创建表达高度特异性毒素抑制剂(一种抗毒素)的遗传模块，当细菌含有抗性基因时，该抗毒素不再产生。通过结合这两个程序，他们开发了一种遗传结构，其功效在斑马鱼和卤虫微生物群中复杂的细菌天然群落中得到验证。

“这种替代策略的逃逸水平非常低。它可以很容易地适应其他几种病原体的特定破坏。我们现在需要通过质粒改进基因传递过程，”Didier Mazel总结道。

巴斯德研究所和法国国家科学研究中心(CNRS)已经为Didier Mazel及其团队设计的遗传工具及其应用提交了专利申请。该欧洲专利申请(EP18306780)于2018年12月20日以Intein介导的蛋白质剪接系统的名称提交，用于控制蛋白质的表达 - 用于靶细胞中毒素的表达。

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