实验性呼吸道合胞病毒疫苗促使抗体激增

医学 2020-11-13 23:31:57

一种针对呼吸道合胞病毒(RSV)的新型实验性疫苗,在年轻人和老年人中引起严重呼吸道疾病的主要原因,已经在1期临床试验中显示出早期的希望。

候选人DS-Cav1由国家过敏和传染病研究所(NIAID)的研究人员设计和开发,该研究所是美国国立卫生研究院的一部分,他们对RSV蛋白质的原子级理解有所指导。 。对研究数据的中期分析显示,一剂研究性疫苗促使RSV中和抗体大量增加,持续数月。科学报道了这些发现。

最初在1956年描述为婴儿肺炎的原因,RSV的健康负担长期以来一直未被充分认识。事实上,该病毒是全世界严重疾病的重要原因,每年造成多达118,000人死亡。根据美国疾病控制和预防中心的数据,在美国每年,RSV感染占5岁以下儿童的大约57,000例住院治疗和200万门诊就诊。在65岁以上的人中,RSV估计每年在美国造成14,000人死亡。在全球范围内,最近由国际疫苗接种中心领导的一项大型研究发现,在7个低收入和中等收入国家,所有需要住院治疗的重症肺炎病例中,31%的病毒是造成这种病毒的原因。

NIAID主任Anthony S. Fauci博士说:“一种预防RSV的疫苗是长期以来一直未能实现的目标。”该试验的早期结果表明,这种基于结构的开发RSV疫苗的策略可能带来触手可及的目标。“

DS-Cav1的开发由NIAID疫苗研究中心(VRC)科学家Barney S. Graham,医学博士,博士和Peter D. Kwong博士以及Jason McLellan博士领导,他是VRC的前博士后研究员,现在在德克萨斯大学奥斯汀分校。格雷厄姆博士已经研究了多年的RSV,并指出以前使用传统技术制备的候选RSV疫苗,例如通过灭活整个病毒或通过制备亚单位疫苗而不注意蛋白质构象,已经失败了。

“回想起来,”格雷厄姆博士说,“许多这些失败可以通过失去对RSV用于进入细胞并开始感染过程的融合糖蛋白的中和敏感位点来解释。这种蛋白质经历自发重排,如果不稳定,关键疫苗目标丢失。“

结构生物学技术现在允许研究人员在免疫系统识别的病毒蛋白(称为表位)的微小区域中进行可视化。几年来,Drs。Graham和Kwong及其同事利用结构信息开发了可刺激中和抗体的候选RSV疫苗。为此,他们首先确定了表面蛋白质,融合(F)糖蛋白的原子级结构,在其重排后融合和功能性融合前状态。融合前状态显示最能够引发强结合中和抗体的表位,但是一旦F蛋白变成不可逆的融合后形状,这些表位就会丢失。

接下来,VRC科学家使用结构工程技术来稳定F蛋白的融合前形状。2013年,他们在小鼠和非人灵长类动物中测试了几种版本的疫苗。这些蛋白质变体引发高水平的中和抗体并保护动物免受RSV感染。最有希望的DS-Cav1被选中用于临床评估,随后由VRC制造用于临床测试。

“我们多学科团队快速将基于实验室的发现纳入人体临床测试的能力是我们中心的独特功能之一,”VRC主任John R. Mascola医学博士说。

在科学报告的数据来自纳入试验的前40名健康成年志愿者,开始在NIH临床中心在中期分析2017年。志愿者接受了剂量为50或150微克(μg)的研究性疫苗。一半的志愿者接受了明矾佐剂疫苗(一种通常添加到疫苗中以增强机体免疫反应的化合物),一半接受了无佐剂疫苗。

四周后,接种50μg疫苗(含或不含明矾)的RSV中和抗体水平比接种前的水平增加了7倍。单剂量150μg无明矾增强中和抗体水平12倍,而该剂量的明矾佐剂疫苗促使中和抗体激增15倍。疫苗诱导的抗体水平大大超过人类攻击试验中自然RSV感染后所见的那些(健康志愿者在严格控制的条件下接触病原体以观察感染过程),当中和抗体水平仅比现有抗体水平高三倍时感染。

中期分析显示,在接种疫苗后12周,中和抗体在所有疫苗剂量组中仍比基线水平高5至10倍。

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