GIS研究人员揭示了EBV相关胃癌的新范例

医学2020-08-18 09:17:15
导读新加坡-爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是最常见的人类病毒之一,与约8-10%的胃癌或胃癌有关,这是全球第三大导致癌症死亡的主要原因。日本千叶大

新加坡-爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是最常见的人类病毒之一,与约8-10%的胃癌或胃癌有关,这是全球第三大导致癌症死亡的主要原因。日本千叶大学,新加坡杜克-国大医学院和新加坡科学技术研究局(A * STAR)的新加坡基因组研究所(GIS)的研究人员揭示了EBV相关胃癌的新范例,因此,EBV病毒基因组直接改变了宿主表观遗传环境,从而促进了原癌基因(参与正常细胞生长的基因可能会突变为致癌基因)的激活和肿瘤发生。

人类基因组是人类遗传信息的完整集合,表观基因组描述了对基因组的修饰,这些修饰决定了何时需要基因以及何时需要基因。与基因信息不同,表观基因组是动态的并且对外部刺激有反应。某些外部刺激会引起异常的DNA修饰,进而破坏正常的基因表达并促进癌症的发展。

该研究小组由资深作者和共同通讯作者,千叶大学医学研究生院教授Atsushi Kaneda博士以及杜克大学-国大医学院癌症与干细胞生物学计划的教授Patrick Tan博士领导, GIS的执行总监对人体细胞的三维基因组结构进行了全面分析。这些范围包括胃癌细胞系,患者样品,正常胃上皮细胞和与EBV相关的胃癌。结合病毒感染分析,研究人员发现了针对EBV阳性胃癌的异常激活的基因组区域。培养的胃细胞的实验性EBV感染重现了EBV结合到这些非活性和封闭基因组区域及其异常激活的现象。

金田教授解释说:“细胞在其行为所必需的基因组区域上标记了活性标记并加以利用,而在紧密封闭且不被利用的不必要的基因组区域上标记了无效标记。我们作出了惊人的观察,即失去了很强的无效标记。在特定基因组区域中,当我们用EBV感染胃细胞时。”

研究人员进一步发现,在封闭区域“沉默”的基因增强子(帮助促进基因制造蛋白质的DNA短片段)被病毒激活,从而上调附近的癌症相关基因,从而导致癌细胞增殖。正如研究人员所说,这种“增强剂侵扰”模型揭示了一种不需要遗传改变的新型肿瘤发生机制,而是通过对人类细胞的表观遗传学领域进行重新编程,将潜在的增强子从沉默状态转变为活跃状态而起作用。

也是新加坡胃癌协会成员的Patrick Tan教授指出:在所有研究的EBV阳性胃癌细胞和原发性胃癌患者样品中,EBV DNA都与同样显示异常激活的大部分基因组区域结合。通过实验性EBV感染,这些相同区域也从非活动状态变为活动状态。”

这种“增强感染”的机制导致了人类细胞中邻近的原癌基因的活化,并且可能有助于多种癌细胞类型中与EBV相关的致癌作用。值得注意的是,研究人员还发现,即使消除了EBV基因组,诱导的表观遗传修饰仍然持续存在,这表明了一种“运行即运行”机制,其中一旦EBV附加体改变了人类细胞的染色质拓扑结构,这些改变拓扑是稳定的,甚至在去除EBV附加体后仍然存在。

金田教授重申:“虽然8-10%的胃癌与EBV有关,但我们认为增强剂侵染模型提供了一种新的癌症机制,涉及表观基因组改变和病毒感染,可能与更广泛的癌症和相关疾病有关”。

Tan教授补充说:“据估计,EBV感染每年在全球范围内引起200,000多种癌症,包括某些胃癌。我们的研究着重介绍了表观遗传学揭示的EBV阳性恶性肿瘤的新潜在药物靶标,而以前使用常规基因测序方法无法发现。 ”

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