酒精副产物有助于特定大脑区域的大脑化学变化

日常生活中的触发因素，例如撞到曾经喝酒的好友，走过曾经熟悉的酒吧，或参加节假日聚会，可能导致人们从饮酒障碍中恢复过来。如今，包括西奈山研究人员在内的一个研究小组发现，当肝脏分解酒精时会产生一种称为乙酸盐的常见化学物质。

美国国家药物滥用研究所将成瘾定义为一种慢性复发性疾病，并估计接受酒精成瘾治疗的人中有40%至60%会复发。研究人员试图了解是什么驱使这些不断渴望的生物学发展，以及医学如何帮助人们克服与成瘾有关的诱因。

该团队由宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院和西奈山伊坎医学院的研究人员领导，在小鼠模型中显示了乙酸盐如何行进到大脑的记忆系统中，从而控制神经元基因的表达和表达方式。最终，当老鼠受到环境提示以饮酒时它们的行为如何。这项研究于本周在《自然》杂志上发表，由Shelley Berger博士，Daniel S. Och大学教授兼宾州表观遗传学计划负责人以及第一作者Philipp Mews博士领导，Philipp Mews博士是Berger实验室的前研究生，现为纽约西奈山伊坎医学院弗里德曼脑研究所的博士后研究员，以及伯杰实验室的博士后研究员Gabor Egervari博士。

这项研究的资深作者伯杰博士说：“令我们惊讶的是，代谢酒精被人体直接用于向包装DNA的蛋白质(称为组蛋白)中添加称为乙酰基的化学物质。”“据我们所知，该数据提供了第一个经验证据，表明一部分源自酒精代谢的乙酸盐直接影响大脑的表观遗传调控。”

在脑细胞的细胞核中，遗传物质被紧密地包裹在组蛋白周围，形成一种称为染色质的复合物。组蛋白可以被乙酰基团修饰(一种称为组蛋白乙酰化的过程)，从而导致染色质结构在神经元中基因组的特定位置处开放，从而使参与记忆形成的基因可以被“读取”，最终，使其编码的蛋白质得以制造。

Mews博士说：“我们在Berger实验室的研究小组以前发现，ACSS2在大脑细胞核'现场'推动'基因表达的全新机制，从而在学习后打开关键的记忆基因。”该论文发表在2017年《自然》杂志上。“然后我们得知，需要代谢因子ACSS2来建立新的记忆。”

在当前的研究中，研究小组使用同位素标记的酒精和高级质谱技术来追踪酒精及其分解产物在人体和大脑中的位置，并发现酒精的代谢会迅速影响海马体中的组蛋白乙酰化-学习和记忆通过称为乙酰辅酶A合成酶2(ACSS2)的酶将酒精衍生的乙酰基直接沉积到组蛋白上，从而达到大脑中枢的作用。这是酒精影响大脑并通过ACSS2酶促进神经元中组蛋白乙酰化的全新途径，这不仅对基因表达而且在酒精相关学习中都起着重要作用。

为了更好地了解酒精诱导的基因表达变化最终如何影响行为，小鼠在其生活环境的不同区室受到中性和酒精奖励，并以环境提示为特征。在“适应”期过后，研究人员通过让小鼠自由进入任一隔间，然后记录在提供酒精的隔间中所花费的时间，来衡量自己的偏好。他们发现，大脑中具有正常ACSS2活性的小鼠在酒精室中花费了更多时间。当他们降低大脑中ACSS2的蛋白质水平时，与中性隔室相比，对酒精隔室的偏爱没有受到偏爱。

Egervari博士说：“数据向我们表明，与酒精有关的记忆形成需要ACSS2。”

梅斯博士说：“这很重要，因为在酗酒障碍中，与酒精有关的暗示记忆是渴望和复发的主要驱动力，即使在长时间禁酒后也是如此。”“我们的发现建立了酒精代谢与海马中组蛋白乙酰化之间的直接联系，表明针对这种代谢表观遗传关系的转化治疗策略可能为酒精滥用和其他神经精神疾病的新型治疗手段铺平道路。”

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