研究发现HIV治疗与神经元变性之间的联系

抗逆转录病毒药物已经改变了HIV患者的生活，但是它们可能会产生明显的副作用。

越来越多的证据表明这些药物会导致与HIV相关的神经认知障碍或HAND，这可能表现为健忘，困惑以及行为和运动改变。然而，关于药物如何对大脑造成伤害的解释还很少。

宾夕法尼亚大学(Penn)的研究人员现已查明了造成神经元损伤的一些关键因素。他们的工作表明，在最有效的HIV药物中，某些蛋白酶抑制剂可导致通常与阿尔茨海默氏病相关的β-淀粉样肽的产生。这些药物促使切割淀粉样蛋白前体蛋白APP的酶水平升高，从而产生β淀粉样蛋白，这是神经元受到损害的原因。

值得注意的是，抑制这种称为BACE1的酶可以保护人类和啮齿动物的脑细胞免受伤害，这表明使用新药靶向该途径可以最大程度地降低抗逆转录病毒疗法对神经元的损害。

“蛋白酶抑制剂是非常有效的抗病毒疗法，但它们确实具有内在的毒性，”该研究的资深作者，宾州牙科医学院病理学系主任兼教授凯利·乔丹-西奥托说。“我们的发现可能使我们重新考虑我们如何使用这些药物，甚至考虑开发辅助疗法以减少其中一些负面影响。”

该研究发表在《美国病理学杂志》上。

蛋白酶抑制剂(如利托那韦和沙奎那韦)是药物混合物的关键组成部分，该混合物已使HIV感染者的死亡率降低了50%。尽管较新的化合物构成了美国患者的一线治疗方法，但这些蛋白酶抑制剂仍在非洲和其他遭受艾滋病毒/艾滋病困扰的发展中地区广泛使用。它们通过阻断病毒必需的病毒酶而起作用，这些病毒酶需要产生感染性颗粒，从而使病毒在体内传播。

但是，Jordan-Sciutto团队先前的研究表明，蛋白酶抑制剂可能对中枢神经系统产生毒性作用。例如，一项研究表明，它们触发了应激反应途径的激活，包括氧化应激和称为未折叠蛋白反应(UPR)的过程。当细胞感觉到错误折叠或修饰的蛋白质时，会导致UPR，从而导致蛋白质翻译停止。它旨在保护细胞免受异常蛋白质的侵害，但长期激活后，可能导致细胞损坏或死亡。

即使经过这些研究，也不清楚在HIV患者中看到的UPR是否主要是由病毒或治疗引起的，以及是由什么分子介导的。此外，西北大学的同事和合著者罗伯特·瓦萨尔(Robert Vassar)的发现引起了研究人员的兴趣，研究人员发现，压力诱导的UPR导致β部位APP裂解酶1或BACE1的激活，该酶将APP分开产生。 β淀粉样蛋白。

Jordan-Sciutto说：“这项研究来自于这三行融合的证据。”“我们知道在接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者中普遍激活了UPR;我们知道，尽管进行了抗逆转录病毒治疗，但这些患者仍然存在认知障碍;我们知道，激活UPR会导致BACE1的增加。”

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