研究提出了关于线粒体功能障碍如何导致衰老的新观点

根据发表在《自然新陈代谢》上的一项芬兰新研究，线粒体DNA功能的紊乱可以以不同于以前认为的方式加速衰老过程。研究人员认为，加速衰老是细胞核苷酸水平异常和核DNA维持能力受损的结果，为衰老提供了新的视角。这项研究是由东芬兰大学和赫尔辛基大学合作进行的。

线粒体是具有自己的DNA(线粒体DNA(mtDNA))的小型强力细胞器。在近半个世纪中，线粒体DNA突变和氧化应激一直被认为是造成衰老的主要因素，正如70年代发表的线粒体衰老理论所假定的那样。该理论已在具有无效DNA修复机制的mtDNA Mutator小鼠上进行了测试。这些小鼠会积累mtDNA突变，并呈现加速衰老的态势，这促使科学家们相信mtDNA诱变会推动衰老。但是，尽管几个小组进行了严格的研究，但没有人能够证明Mutator小鼠的氧化应激会升高。

现在，这项新研究挑战了氧化应激和mtDNA突变在衰老中的作用这一理论，并为Mutator小鼠衰老提出了另一种解释，即受损的核DNA维持。新理论还与早衰综合症中的观察结果一致，早衰综合症导致人类过早衰老。

早衰的Mutator小鼠带有缺陷的聚合酶-γ酶，并具有明显的mtDNA诱变作用。尽管存在其他具有相同mtDNA诱变倾向的小鼠模型，但Mutator小鼠模型是唯一显示加速衰老的模型。此外，早衰并不是线粒体疾病患者的临床特征，即使在具有最严重的mtDNA诱变特征的患者中也是如此。相反，mtDNA Mutator小鼠的临床表现与其他小鼠早衰症模型和具有核基因组不稳定性的人类早衰综合症的临床表现极为相似，其中增殖细胞，尤其是对组织再生很重要的干细胞和祖细胞的缺陷最为突出。

这项新的研究表明，除了mtDNA维持缺陷外，Mutator小鼠还表现出核DNA缺陷，包括复制叉停滞，DNA断裂增加和DNA损伤反应途径的激活。那么，原发性线粒体DNA维持缺陷如何影响核基因组的维持?核苷酸是DNA的组成部分，正确的细胞核苷酸水平对于维持基因组至关重要。此外，胞质和线粒体核苷酸库是相互连接的。研究人员表明，在Mutator小鼠中，总细胞核苷酸水平降低，而线粒体核苷酸库增加，表明线粒体中核苷酸的优先使用。实际上，在Mutator小鼠的细胞中mtDNA的复制被大大加速了。

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