先进的CRISPR基因编辑在三位癌症患者中似乎很安全

在快速发展的癌症免疫疗法领域开创了新的篇章，科学家们融合了两种最先进的方法：用于编辑DNA的CRISPR和用于免疫系统哨兵破坏肿瘤的T细胞疗法。两名女一名男，都在60多岁，一个肉瘤和两个与血癌多骨髓瘤接到了自己的细胞CRISPR变质版本，去年，研究人员在网上报道科学这个星期。

对于这些先驱者来说，收益是有限的：一个人已经死了，而其他人的疾病则恶化了。宾夕法尼亚大学(UPenn)癌症研究人员卡尔·朱姆(Carl June)说，但是这项经过了数年监管审查的临床试验并非旨在治愈癌症。相反，其目标是表明该策略看起来可行且安全。

通过这项措施，科学家们同意，它成功了。加利福尼亚大学伯克利分校的基因组编辑费奥多·乌尔诺夫(Fyodor Urnov)说：“这是决定性的突破。”他说，这项研究在美国尚属首次，回答了“坦白困扰这个领域的问题”。

研究人员将CRISPR与另一种将新DNA整合到免疫细胞中的策略一起使用。June的小组在2010年帮助开拓了这一策略，当时它将DNA添加到三名患有慢性白血病的男性的T细胞中，并将这些细胞返还给患者。结果是了不起的：今天有两个男人还活着并且健康。其他人正在测试相同的方法，称为CAR-T细胞疗法-在插入的嵌合抗原受体基因之后，该基因帮助注入的T细胞锁住并摧毁癌细胞表面具有特定蛋白质的癌细胞。现在已经批准了两种CAR-T细胞疗法用于白血病和淋巴瘤患者。

但是随着时间的流逝，该疗法的局限性逐渐成为人们关注的焦点。UPenn的血液癌症治疗负责人Edward Stadtmauer说，并不是每个癌症患者都能得到帮助，甚至那些复发的患者也可以得到帮助。事实证明，像脑和胰腺中的实体瘤很难治疗。

希望使用CRISPR敲除选定的基因，同时添加DNA，这可能会使T细胞更加强大和持久。但是CRISPR带来了自己的不确定性。实验室研究显示出“脱靶”效应，意想不到的DNA被修饰。没有人知道带有切片和切块基因的T细胞是否还能在人体中存活。去年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布，两名接受CRISPR编辑的细胞治疗遗传性血液病的患者表现良好。但是细节很少。

6月，Stadtmauer和他们的同事开始寻找那些肿瘤产生一种名为NY-ESO-1的蛋白质的患者，该蛋白质是研究人员将添加到其T细胞中的基因的靶标。患者还需要携带特定版本的人类白细胞抗原，这是一种免疫基因复合物，可以帮助注入的T细胞蓬勃发展。合格的四名患者都病得很重，这是这种新疗法的常态。一名患有多发性骨髓瘤的妇女接受了三次骨髓移植。另一位在30年代末患有肉瘤的患者病情太重，无法在实验室准备细胞的过程中对其进行治疗，这一过程需要4至6周的时间。她进入临终关怀中心去世，死了。

为了使患者的T细胞抵抗疾病，科学家使用CRISPR敲除了两个编码所谓T细胞受体的基因。该小组还削弱了第三个基因，即一种叫做PD-1的蛋白质。六月的研究小组推测，PD-1可以阻止免疫反应，消除其影响，可能会丰富T细胞的功能。然后，他们插入了针对另一种针对NY-ESO-1的T细胞受体的基因。

对患者的密集监测，包括抽血以研究他们改变的T细胞，证实了CRISPR留下了一些脱靶改变。但是它们很少，具有这些意想不到的DNA变化的细胞数量会随着时间的推移逐渐消失。令人鼓舞的是，在可比的CAR-T细胞疗法研究中，CRISPR编辑的细胞可持续至少9个月，而大约2个月。June说，成像显示“美丽，健康的T细胞”，在实验室研究中，输注了癌症后数月即可逆转癌症。

但在患者中，预后却不高。最好的反应是肉瘤患者，其原发肿瘤缩小了，尽管他的癌症后来发展了。加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家安东尼·里巴斯说：“这不像是您关闭了那些基因，那些T细胞开始发挥了惊人的作用。”Ribas，June等人提出了可能的原因，包括接受治疗的患者人数少，以NY-ESO-1为靶标的可能局限性(部分出于安全记录的考虑而选择)以及未能敲除许多人体内的所有三个基因细胞。

一些作者正在与公司合作将该方法商业化。但是，未来还有很多实验。“整个领域充满了不同的想法，” Stadtmauer说。其他一些试验，包括中国的一些试验，正在为患有癌症或其他疾病的患者提供CRISPR修饰的细胞。Ribas帮助发现的一家名为PACT Pharma的公司正在进行一项试验，该试验使用CRISPR靶向实体瘤内的基因突变。

Ribas说，June的小组提供的是为患者提供CRISPR编辑的T细胞的“一个必要的开端”。从现在开始，他补充说：“它将变得更加容易-因为他们首先这样做了。”

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