联合化学疗法可显着改善致命的脑肿瘤治疗

脑胶质母细胞瘤的诊断预后不佳，大多数患者在五年内死亡。现在，由马萨诸塞州总医院(MGH)研究人员领导的团队发现，将胶结母细胞瘤的当前化疗方案加入化疗药物羟基脲可显着提高动物模型的存活率。该小组的报告已发表在《神经肿瘤学》杂志上。

“通过针对旧药物的药物筛选，我们证明了FDA批准的药物羟基脲与替莫唑胺在新诊断和复发性肿瘤(包括对治疗有抵抗力的肿瘤)的胶质母细胞瘤细胞中具有协同作用。” Neuro- MGH神经内科肿瘤科，该报告的高级作者。“这种组合导致不同小鼠模型的存活率显着提高，其中有40%至60%的动物无肿瘤。”

在过去的20年中，替莫唑胺(TMZ)加入外科和放射治疗已成为胶质母细胞瘤治疗的主要进步，将两年生存率从11%提高到27%。但是接受这种组合的患者中有90%仍然在五年内死亡，这就是作者所说的“巨大失败”。导致失败的主要原因是对TMZ的抵抗力的发展，它通过抑制癌细胞内蛋白质的合成起作用。

这种抗药性很大程度上取决于一种叫做MGMT的酶的作用，该酶可以修复TMZ诱导的DNA改变。众所周知，MGMT启动子是否被甲基化(一种抑制基因表达的DNA修饰)可以预测胶质母细胞瘤肿瘤是否会对TMZ产生反应。激活MGMT的甲基化状态变化可能落后于肿瘤对TMZ的初始耐药性，但其他耐药机制也正在研究中。

在寻找克服对TMZ耐药性的方法时，MGH领导的团队采用了一种策略，即筛选已经批准用于治疗多种类型癌症的药物，以查看它们是否可以改善胶质母细胞瘤的结局。Tannous解释说，新药的开发是一个漫长，困难和昂贵的过程，由于患者出现意料不到的副作用而常常失败。但是，关于现有药物的药理学，作用机理和潜在毒性，人们已经知道很多。他说：“'教老药新技巧'的优势是，与典型的药物发现相比，临床使用可以更快地过渡到临床。”

该团队筛选了针对21种培养的成胶质母细胞瘤细胞系的21种抗癌药库(包括更新的靶向药物和常用的传统化学疗法药物)，其中包括来自新诊断和复发性肿瘤的干样细胞，这些细胞对TMZ治疗敏感且耐药。尽管几种试剂改善了某些对TMZ耐药的培养物的反应，但只有羟基脲实际上使所有细胞系(包括以前耐药的几种)对TMZ处理敏感。

通过这些有希望的结果，研究小组在几种胶质母细胞瘤小鼠模型中研究了该组合，包括具有不同MGMT状态的肿瘤。虽然单独使用这两种药物对肿瘤的生长和存活仅具有中等程度的作用，但羟基脲和TMZ的组合可显着改善两者。总体而言，在研究期结束时，接受联合治疗的动物中约有一半保持无肿瘤状态，在具有特定肿瘤亚型的动物中，有60%的动物已基本治愈。

“羟基脲和TMZ的组合在所有细胞模型和动物模型中均有效，并且对特定类型的肿瘤没有选择性，这一事实非常令人兴奋，因为这表明该组合物将对所有胶质母细胞瘤患者有效，不仅是那些MGMT不活跃”，哈佛医学院神经病学副教授Tannous说。“羟基脲已被用于治疗镰状细胞疾病和某些类型的癌症等疾病，因此将这种方法带入临床应该很简单。我们目前正在准备在1期临床试验中测试这种组合，希望很快就可以开始。

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