在原子水平上测量ALS蛋白的液滴

研究人员首次描述了与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)相关的蛋白质家族中原子的逐个原子变化，肌萎缩性侧索硬化症是一组称为额颞痴呆和肌肉与骨骼退行性疾病的脑部疾病。他们的发现发表在《分子细胞》杂志上。

该研究的资深作者，布朗大学的尼古拉斯·法兹说，这项研究的长期目标是通过药物或其他疗法来靶向这种细胞途径，以预防这些疾病。“目前尚无针对ALS和额颞痴呆的疗法或治愈方法。我们正在寻求新的假设和观点来对抗这些疾病。”

与这些疾病有关的许多蛋白质包含“低复杂性”结构域或片段。与细胞中最易理解的蛋白质(有序且结构静态)相比，低复杂度域是蠕动且无序的。这些蛋白质块不是刚性的形状，而是柔性的，并漂浮在细胞内部，直到起作用为止。

在非疾病情况下，低复杂度结构域可帮助蛋白质发挥健康功能，包括组装成液体状的小滴，在其中进行重要的细胞过程(如RNA加工)。

当低复杂度的域出现问题时(如疾病)，它们会转变为内含物，棘手且不断积累的结或团块。Fawzi说，在某些癌症中，低复杂度结构域与其他蛋白质的结合不正确，而其他蛋白质可能会在细胞位置错误地形成液滴，从而导致基因表达失调。

他说：“我们试图理解它们为何改变行为和聚合，以及我们如何破坏这些过程。”

在这项研究中，研究人员描述了与几种细胞功能(包括疾病形式)相关的蛋白质的微观物理相互作用和化学变化，以及仍然健康的细胞如何试图对其进行调控。

Fawzi说：“我们展示了仅涉及几个原子的微小化学变化如何导致组装和疾病相关聚集体的重大变化。”“这些交互比以前认为的更具动态性和特异性。一个分子不仅具有一个形状并与一个形状结合，而且一个分子是柔性的并且以柔性方式相互作用。”

细胞在称为细胞器的不同细胞结构内划分其功能，传统上认为细胞膜被细胞膜包裹。研究人员研究了一种称为hnRNPA2的蛋白质，该蛋白质在疾病中会发生突变。该蛋白质收集在无膜细胞器中，在这里它可以利用其低复杂性域粘在一起，这很像是在潮湿的夏天水聚集在冷汽水瓶外面的小滴中。在此研究发表之前，尚不清楚hnRNPA2的低复杂性结构域如何发挥作用以及如何在疾病中转变成聚集体的一些机制细节。

研究人员使用核磁共振(NMR)光谱，计算机模拟和显微镜技术，展示了疾病突变和精氨酸甲基化如何改变液滴形成和转化，这是低复杂域的大家族蛋白质共有的功能修饰。变成固态疾病。

分子药理学，生理学和生物技术系的助理教授法兹说，这些发现解释了过去20年中有关hnRNP家族蛋白在神经元功能和神经变性中的作用的若干研究线索。

以前，Fawzi及其同事描述了一种相关蛋白质的结构和生物物理学，以及与ALS相关的遗传缺陷如何干扰其蛋白质家族另一成员的正常功能和行为，从而使其聚集。另一项研究揭示了防止这些团块形成的可能方法。

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