高分辨率脊髓研究揭示ALS如何在遗传和细胞水平上发展

医学2020-09-22 10:49:25
导读 精确的实验首次揭示了Lou Gehrig病或肌萎缩侧索硬化症(ALS)在遗传和细胞水平上的进展。这项工作为开发该疾病的潜在治疗开辟了新的途径,

精确的实验首次揭示了Lou Gehrig病或肌萎缩侧索硬化症(ALS)在遗传和细胞水平上的进展。这项工作为开发该疾病的潜在治疗开辟了新的途径,影响了全世界约450,000人。

“这是本病的一个全新的观点,”塔尔莫Äijö,在研究的科学家说,中心计算生物学的熨斗研究所在纽约市。“希望找出导致肌萎缩侧索硬化的原因,并在未来提出治疗方法。”

Äijö与纽约基因组中心的Silas Maniatis和纽约基因组中心的Sanja Vickovic,麻省理工学院和哈佛大学的Broad研究所以及斯德哥尔摩的KTH皇家理工学院一起开展了这项研究。研究人员报告在4月5日发行他们的结果科学。

肌萎缩侧索硬化症是一种神经退行性疾病,可以杀死负责随意肌肉运动的大脑和脊髓中的神经元。这些神经元的损失可导致肌肉无力,瘫痪并最终死亡。棒球传奇人物Lou Gehrig和天体物理学家斯蒂芬霍金都有ALS。(2014年,ALS协会的冰桶挑战筹集资金并提高公众对该疾病的认识;该协会支持这项新研究。)

ALS的原因尚不清楚,尽管之前的工作确定了发挥作用的遗传因素。科学家可以通过寻找基因的信使RNA分子或mRNA来追踪特定基因是否被激活或“表达”,这可以作为构建执行各种功能的蛋白质的蓝图。

实验限制阻碍了在疾病过程中更好地理解基因表达变化的努力。现有技术难以以最小尺度跟踪ALS进展所需的高空间分辨率进行大量测量。

研究人员使用这些载玻片从1,200个小鼠脊髓组织切片中收集超过76,000个基因表达。此外,研究人员从ALS患者捐献的80个死后脊髓组织切片中进行了60,000多个基因表达测量。

小鼠样本包括疾病进展的许多阶段的个体,使研究人员能够跟踪基因表达随时间的变化。在人类样本中,研究人员比较了从脊柱两端收集的基因的表达。ALS症状通常首先出现在身体的一个部位,最终扩散并引起广泛的麻痹。通过研究每位患者的两个脊髓位置,研究人员能够了解ALS病理学传播过程。

该团队现在有数万次测量,但分析数据证明具有挑战性。许多地方几乎没有遗传信息,也不清楚研究人员如何从他们产生的大量数据中提取可解释的信息。当Maniatis在Flatiron Institute举办的研讨会上提出初步工作时,计算挑战引起了ijö的兴趣。

Äijö与Flatiron Institute的同事Richard Bonneau以及高级软件工程师Aaron Watters分析了这些数据。他们的分析提供了三个尺度的基因表达信息:个别斑点,邻近斑点和整个解剖区域。

这项工作为ALS的进展提供了许多见解。数据表明称为小胶质细胞的特化细胞负责去除受损神经元,在ALS症状发作之前就表现出功能障碍。此外,研究人员发现小胶质细胞TREM2和TYROBP表达的两个基因在具有ALS症状的小鼠的特定脊髓区域中以更高水平表达。以前的研究表明这两个基因和ALS之间存在联系,但是使用他们的新方法,研究人员能够更早地发现这些变化,并以前所未有的空间细节描述小胶质细胞的行为如何变化。这项新工作还描述了许多细胞类型中疾病相关的变化以及细胞彼此之间的沟通方式。

需要进一步研究以确定是否有任何发现表明ALS的潜在根本原因,或者它们是否仅仅是身体对疾病反应的一部分。本研究中产生的大量数据集可能有助于研究人员开发治疗干预措施,阻止负责ALS的机制,或确定可在症状出现前检测疾病的诊断标志物。

Äijö表示,新工作还强调了合作研究ALS的重要性。

“我们都带来了不同的技能,如果没有我们所有人,这种情况就不会发生,”他说。“斯德哥尔摩的人们拥有进行这些测量的技术,然后纽约基因组中心的人员对ALS有了解和知识,然后我们在Flatiron Institute拥有计算专业知识。这真的是一次非凡的合作“。

免责声明:本文由用户上传,如有侵权请联系删除!