基因调节剂共同作用对精神分裂症风险产生巨大影响

研究人员发现，基因表达调节剂共同作用会增加个体患精神分裂症的风险。人类神经元中模拟的精神分裂症样基因表达变化与患者大脑中发现的变化相匹配。由纽约市西奈山伊坎医学院的克里斯汀·布雷南德(Kristen Brennand)领导的研究人员报告了他们在《自然遗传学》中的发现。这项工作是由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的国家精神卫生研究所(NIMH)资助的。

全基因组关联研究已发现至少143个与精神分裂症风险相关的染色体位点。但是，单独地，这些站点中的每一个都只能解释风险的一小部分。即使考虑到与疾病有关的罕见遗传变异的影响，大多数精神分裂症的已知高遗传仍然无法解释。一个可能的线索：超过40%的可疑染色体位点包含调节子，称为表达定量性状基因座或eQTL，它控制着多个基因的表达。

NIMH发育神经生物学计划负责人David Panchision解释说：“单独地，这些基因调节剂对大脑有适度的作用。它们协同作用，对大脑产生不同且更显着的作用-增加了精神分裂症风险的作用。”“更多地了解这种协同作用对下游细胞和分子的影响，为精确精神病学和更个性化医学的发展带来了希望。”

为了探索这些调节剂的作用，Brennand及其同事使用分子建模技术研究了它们在诱导神经元中的作用。这种诱导性多能干细胞方法使使用皮肤细胞衍生的干细胞在培养皿中培养人独特的神经元成为可能。研究人员使用该模型仔细研究了已知在精神分裂症中发生的基因表达变化的下游分子后果，并将其与死后大脑和患有该疾病的人的类似建模的神经元中看到的变化进行了比较。

研究人员通过实验模仿了多种可能导致精神分裂症的风险基因的相互作用。他们使用基因编辑工具CRISPR同时增加或减少了四个带有eQTL的精神分裂症相关基因的表达。选择基因是因为它们被认为最有可能通过调节基因表达而赋予疾病风险。为了触发预测增加精神分裂症风险的方向的变化，三个基因的表达增加而一个基因的表达减少。

操纵这四个基因的表达改变了1,261个其他基因的表达-665个增加而596个减少。如果基因仅单独发挥作用，这将比预期的要多得多，这表明潜在的机制是协同的而不是累加的。

布伦南德说：“基因变异之间的这种意想不到的协同作用表明，即使是细微的遗传变异也会如何影响神经元功能。”这些相互作用强调了考虑精神分裂症和其他精神疾病的复杂性的重要性，其中基因变异的组合会导致疾病。”

除精神分裂症外，许多受下游影响的基因还包含与自闭症谱系障碍或双相情感障碍有关的变异体，这与其他研究表明跨精神障碍的遗传学重叠一致。

实验诱导的基因表达变化反映了在患有三种精神疾病的人的死后大脑中看到的变化。在患有儿童期精神分裂症的人诱导的多能干细胞神经元中也观察到了相同的变化，这种疾病的一种罕见形式被认为是遗传性更强的。

“值得注意的是，在斑马鱼模型中一次筛选一次时，所有这些基因改变都会导致大脑功能丧失。” Brennand说。“我们已经将其中几个添加到了值得进一步研究的可能与精神分裂症有关的基因列表中。迫切需要进行进一步的研究以在复杂的细胞和回路中类似地模拟这种多基因相互作用。”

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