杀伤细胞是如何清除肿瘤的

使用免疫疗法来治疗癌症正在庆祝其最初的成功-但在潜在的作用机理上仍然存在许多知识空白。在一项对具有软组织肿瘤的小鼠的研究中，ETH研究人员现在表明了内源性杀伤细胞是如何借助休眠病毒来追踪肿瘤的。

有前途的药物称为F8-TNF。当注入血液时，它会诱使人体免疫系统中的杀伤细胞流向肉瘤。然后杀伤细胞破坏肿瘤。来自苏黎世联邦理工学院的研究人员由药物科学研究所的Dario Neri教授领导，四年前开发了F8-TNF。从那时起，他们已经能够证明与化学治疗剂联合使用可以完全治愈小鼠的肉瘤。这样的有效治疗不能仅通过化学疗法或其他治疗方法来实现。现在，与F8-TNF密切相关的药物正在人类中作为临床试验的一部分进行测试。

F8-TNF分子由两个亚基组成，其工作方式就像是商店侦探：就像侦探追踪入店行窃并将其拘留直到警察到达一样，该分子利用其F8亚基识别癌细胞，然后使用TNF部分引诱杀伤细胞(细胞毒性T细胞)。TNF是免疫系统的信使。

植入基因组

大的动作的分子的机制，是迄今尚不清楚，但内里的一群科学家们现在已经成功地工作吧。他们想找出杀伤细胞被引诱后如何识别肿瘤。尽管信使TNF提醒杀伤细胞注意肿瘤的存在，但它并未为肿瘤细胞提供特定的肿瘤识别剂。

科学家发现，F8-TNF所致的杀伤细胞受特定休眠病毒(内源性逆转录病毒)的蛋白质引导。这些病毒的遗传蓝图在进化过程中已将自身植入小鼠基因组中。在许多癌细胞中，病毒蛋白被赋予生命。这些逆转录病毒蛋白在肿瘤细胞表面的片段使杀伤细胞能够将癌细胞与健康细胞区分开。

防癌免疫

此外，科学家观察到肉瘤用F8-TNF治愈的小鼠排斥了后来从各种类型的肿瘤移植过来的组织。老鼠似乎已经获得了某种针对癌症的免疫保护。事实证明，这种保护还归功于杀伤细胞，杀伤细胞借助休眠的病毒蛋白识别肿瘤细胞。” Neri研究组的博士生Philipp Probst说。

在癌症免疫疗法中，人体的免疫系统被激活以抵抗肿瘤。过去，许多科学家认为，杀伤细胞使用肿瘤细胞表面的修饰蛋白作为识别剂和攻击点。肿瘤是人体组织的退化形式。它们是由于前体细胞中某些基因突变而形成的，这些突变可能导致蛋白质修饰。“在某些情况下，突变的蛋白质确实可以成为区分标准，” Neri说。“但是，在我们的论文中，我们确认杀伤细胞还可以使用其他区分标准，即是否存在逆转录病毒蛋白。”

帮助理解

Probst说：“现在，我们不仅可以治愈小鼠的肉瘤，还可以了解这种疗法的作用机理。”在相对较新的癌症免疫治疗领域，重要的是要了解潜在的机制，以预测哪些患者对哪种疗法会有最佳反应。

由于人类基因组中充满了来自休眠病毒的基因序列，因此需要进一步的研究来发现小鼠中的观察结果是否也适用于人类。无论如何，这些知识可能对临床试验的解释有用。与F8-TNF有关的活性剂L19-TNF在人体的第三阶段和最后阶段的临床试验将很快在德国开始。在美国，当局目前正在审查此类试验的申请。

100年前的癌症免疫疗法

100多年前，驻纽约的医生威廉·科利(William Coley)已经观察到一些肉瘤患者自发康复。这些都是不仅患有癌症而且患有细菌感染的患者。Coley试图将他的观察结果转化为治疗方法，并开始向肉瘤患者注入热灭活细菌混合物。他的实验取得了成功，“科利毒素”成为20世纪初几十年来肉瘤患者的首选治疗方法。尽管后来因放射疗法和新兴的化学疗法而在某种程度上被取代，但直到1990年，“科利毒素”仍在德国生产。

在Coley的时代，知识还不足以了解他的鸡尾酒的作用机理。从今天的角度来看，必须假设灭活的细菌触发了免疫反应，从而形成了信使TNF。反过来，这个信使激活了抵抗肿瘤的杀伤细胞。

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