阻断生存机制可以解决黑色素瘤的治疗耐药性

根据今天在《自然通讯》上发表的一项研究，可以通过使用消灭癌细胞“生存系统”的方法来改善当前治疗黑素瘤(最致命的皮肤癌)的有效性。*

来自Babraham研究所，阿斯利康(AstraZeneca)和英国剑桥剑桥癌症研究中心(Cancer Research UK Cambridge Center)的研究人员展示了一种与现有治疗方法并行使用的方法，该方法消除了黑色素瘤细胞的生存途径之一，并且在触发肿瘤细胞死亡和延迟治疗耐药性方面有效。

研究人员认为，即使对现有疗法已经产生抗药性，这种方法也可能有助于解决晚期癌症。

每年英国大约有16,000个新的黑色素瘤皮肤癌病例。尽管在过去的40年中，英国的生存率翻了一番，但晚期黑色素瘤具有侵略性且难以治疗。约55%的晚期黑色素瘤患者可以存活1年或更长时间，而早期诊断的患者则接近100%。**这些晚期癌症发展迅速，可以抵抗治疗。

尽管有治疗作用，癌细胞仍可以依靠各种“生存蛋白”保持生命。但是到目前为止，研究人员还无法确定黑色素瘤细胞使用了哪些存活蛋白。

巴伯拉罕研究所和英国剑桥大学癌症研究中心的研究人员现在发现，黑色素瘤细胞依赖一种叫做MCL1的蛋白质，当暴露于标准的MEK和BRAF抑制剂药物(如曲美替尼或威罗非尼)时，黑色素瘤细胞就至关重要。

然后，研究人员研究了来自阿斯利康的一种研究化合物，一种称为AZD5991的MCL1拮抗剂，并将其用于实验室中的黑色素瘤模型。

他们表明，通过阻断MCL1，AZD5991使黑色素瘤细胞内的备用生存系统失活。将AZD5991与维罗非尼(vemurafenib)等疗法联合使用对癌细胞具有“双重打击”效果，可以更有效地消除癌细胞。

这种药物组合在晚期黑素瘤肿瘤中也起作用，这种肿瘤源于患者并在小鼠中生长。在这些小鼠中，与单独的标准治疗相比，维拉非尼和AZD5991的组合减少了肿瘤的大小，有时几乎完全减小了肿瘤的大小，并减慢了它们的生长。但是，单独使用AZD5991在这些模型中无效。

患有这些侵袭性肿瘤的患者可以使用另一种类型的药物，称为ERK抑制剂。尽管这些药物仍在临床试验中并且尚未广泛使用，但似乎黑色素瘤可能会迅速发展以抵抗它们。未来的临床试验可以研究在给予ERK抑制剂的同时阻断MCL1是否可以阻止这些晚期肿瘤的发展，使其不再具有耐药性。

巴布拉汉姆研究所的首席研究员马修·塞勒博士说：“这项研究表明，黑色素瘤细胞对MCL1蛋白成瘾，但只有在用现有的黑色素瘤药物治疗后才能存活。

通过同时针对这两个漏洞，我们可以杀死黑色素瘤细胞，从而在更长的时间内对肿瘤的生长产生更大的抑制作用。”

巴布拉汉姆研究所(Babraham Institute)小组负责人西蒙·库克(Simon Cook)博士说：“这项研究源于15年的基础研究，在这些基础研究中，我们试图了解控制细胞存活或死亡的正常信号。

“但是，我们越来越意识到，这些相同的途径在癌症中无法正常运行。由于与阿斯利康和英国剑桥癌症研究中心的长期合作，我们得以翻译出这项基础研究，以了解并可能更好地治疗黑色素瘤。 ”

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