CRISPR揭示了与癌症相关的Notch蛋白的含糖秘密

人细胞中的蛋白质广泛地装饰有不同类型的糖，这种现象称为糖基化。这些修饰极大地增加了蛋白质结构和功能的多样性，影响了蛋白质的折叠方式，行为方式以及它们进入细胞的位置。将于9月22日发表在《生物化学杂志》上的新研究表明，稀有类型的糖基化会深刻影响一种蛋白质的功能，这种蛋白质对于人类发展和癌症的发展至关重要。

取决于糖是分别连接到含氮位点还是含氧位点，蛋白质糖基化被称为N-连接或O-连接。O链修饰通常涉及将糖N-乙酰半乳糖胺连接到氨基酸丝氨酸或苏氨酸上，称为“粘蛋白型”糖基化糖，因为它们通常存在于粘膜的蛋白质中。这些“规范”修饰与N-连接糖一起修饰了成千上万种不同类型的蛋白质。

二十多年来，现在在佐治亚大学的罗伯特·哈尔蒂旺格(Robert Haltiwanger)的研究小组研究了罕见的O型修饰：将糖，葡萄糖或岩藻糖与丝氨酸或苏氨酸连接，这种修饰仅影响数百种不同类型的修饰。蛋白质。这些蛋白质之一是Notch，这是一种信号受体，对于细胞发育和分化至关重要，并且在诸如白血病，乳腺癌和前列腺癌等癌症中表达失调。

“我们在Notch上发现这些糖的事实很有趣，因为Notch是非常重要的分子，” Haltiwanger说。“因此，我们一直对这些糖如何影响[Notch's]稳定性和活性感到好奇。”

负责用葡萄糖和岩藻糖修饰Notch的酶称为POFUT1和POGLUT1。由竹内秀幸(Hideyuki Takeuchi)领导的Haltiwanger团队想确切地知道为什么POFUT1和POGLUT1将葡萄糖和岩藻糖附着在细胞的Notch上。

Haltiwanger说，如果您对没有POFUT1或POGLUT1的果蝇或小鼠进行基因工程改造，“您会死掉一只苍蝇或一只死老鼠。您完全破坏了Notch通路;如果不添加这些糖，则Notch无法正常工作。多年来，有很多工作要做：为什么?(糖)在做什么?”

哈尔蒂旺格(Haltiwanger)的新工作表明，将岩藻糖和葡萄糖修饰用作质量控制标记，可使Notch转运至细胞膜的最终目的地。当研究人员使用CRISPR / Cas技术敲除细胞培养物中的POFUT1或POGLUT1时，细胞在细胞表面显示出更少的缺口。当两种酶都被敲除时，Notch几乎不存在。

研究人员使用其他生化方法发现，POFUT1和POGLUT1仅在葡萄糖和岩藻糖以特定方式折叠后，才能将它们连接到Notch的某些部分。

哈尔蒂旺格说：“这就像是认可的印记。”“这部分折叠了吗?景气，你在上面放了一个岩藻糖。并以某种方式告诉该单元：不要再对此烦恼了。不要管它。如果不添加糖，[Notch蛋白]就会卡在内质网中，被降解，并且不会被分泌。”

知道这些糖对于Notch活性至关重要，因此控制它们的酶POFUT1和POGLUT1可能成为癌症治疗的潜在靶标。根据Notch在特定癌症中是过度活跃还是活动不足，操纵添加到Notch中的糖可以帮助纠正机体失调。Haltiwanger的小组目前正在研究能够抑制POFUT1和POGLUT1的化合物，从而阻止Notch嵌入细胞膜并发挥其信号传导功能。他们还试图揭示葡萄糖和岩藻糖修饰如何共同作用以调节Notch活性的细节。

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