生物钟在神经退行性疾病中起着意想不到的作用

虽然你的身体可能会感受到时差的许多不舒服的影响，但是你的大脑可能会感谢你的跨时区旅行。

在一项新的研究中，西北大学的研究人员在亨廷顿病的果蝇模型中诱导了时差，并发现时差可以保护苍蝇的神经元。随后，研究小组确定并测试了一种生物钟控制基因，该基因在被击倒时也能保护大脑免受疾病的侵害。

该研究结果揭示了潜在的新治疗途径，可减缓神经退行性疾病的进展或预防神经退行性疾病。“这似乎违反直觉，但我们表明一点压力是好的，”西北大学的昼夜节律专家拉维·阿拉达博士说。“我们巧妙地操纵了生物钟，这种压力似乎具有神经保护作用。”

该研究将于4月2日在Cell Reports上发表。Allada是Edward C. Stuntz杰出教授，西北大学Weinberg艺术与科学学院神经生物学系主任。

患有神经退行性疾病的患者经常在其昼夜节律或睡眠 - 觉醒周期中遭受严重破坏。他们可能比平常睡得更多或失去睡眠的能力。这可能导致夜间徘徊，增加激动，一般压力和降低生活质量。

为了探究这个问题，Allada采用了亨廷顿病的果蝇模型，这是一种经过充分研究的昼夜节律和神经退行性疾病模型生物。虽然果蝇看起来可能与人类完全不同，但控制苍蝇睡眠 - 觉醒周期的神经元与人类的惊人相似。具有突变亨廷顿基因的果蝇也表现出与患有该疾病的人相似的症状：寿命减少，运动缺陷，神经变性，昼夜节律中断以及大脑中患病蛋白质的累积，其聚集并导致神经元死亡。

“通常，果蝇醒来，变得非常活跃，然后进入睡眠状态并变得不活跃，”Allada解释道。“这是一个24小时的模式。在亨廷顿模式中，没有节奏。苍蝇一直醒来并且一直睡着。”

Allada的团队以两种不同的方式改变了苍蝇的昼夜节律。对于一组苍蝇，研究人员通过改变光暗周期的日常时间来改变苍蝇的环境。这种操作导致苍蝇每天工作20小时而不是24小时工作日。对于另一组苍蝇，研究人员突变了一种众所周知的控制内部生物钟的基因。

“我们基本上给了他们生命中每一天的苍蝇时差，”Allada说。“这就像每天向东行驶四小时。”

在这两种情况下，突变的亨廷顿病蛋白质聚集的神经元死亡的越来越少。预计时差会对大脑造成更大伤害的Allada感到惊讶。“我们想知道时钟是否在疾病中起作用，”他说。“事实证明时钟很重要 - 但是我们没有预测到这种情况。”

Allada和他的团队对结果非常着迷，他们将研究更进一步。他们决定筛选几十个时钟控制的基因，以确定一个同样可以保护大脑免受神经退行性疾病的基因。

该团队专注于编码“热休克组织蛋白”或简称“跳跃”的基因。跳跃不仅由身体的生物钟控制，该基因也负责蛋白质折叠。因为错误折叠的蛋白质会导致许多不同的神经退行性疾病，Allada认为跳跃是一个有趣的目标。他和他的团队用引起亨廷顿病的蛋白质击倒了苍蝇中的啤酒花基因 - 再次 - 感到惊讶。敲下基因可以恢复苍蝇的心律失常生物钟，减少大脑中患病蛋白质的聚集，减少这些蛋白质杀死的神经元数量。

“我们认为抑制这种能够帮助你的蛋白质正确折叠的基因会使事情变得更糟，但它们会变得更好，”Allada说。“它再次表明，一点压力可能是好的。”

接下来，Allada计划在阿尔茨海默病的果蝇模型中测试这种方法。他认为，靶向和敲除hop基因可能是减缓各种神经退行性疾病进展的早期干预措施。

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