研究结果可能为CREBBP突变引起的淋巴瘤创造免疫疗法选择

休斯敦-德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究表明，通过操纵由cAMP反应元件结合蛋白(CREBBP)控制的分子程序，可以治疗两种最常见的淋巴瘤亚型的潜在新方法。CREBBP突变常在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中发现，并可使恶性细胞躲避免疫系统。

研究结果发表在1月8日的在线癌症发现杂志上。共同负责人，威尔·康奈尔医学院的安德森和淋巴瘤与骨髓瘤的助理教授迈克尔·格林博士和威尔·康奈尔医学院的医学博士阿里·梅尼克报告了抑制组蛋白脱乙酰基酶3(HDAC3)蛋白质如何恢复免疫的报告。由于CREBBP突变而导致程序丧失，为常见的非霍奇金淋巴瘤形式的潜在免疫治疗方法铺平了道路。

CREBBP是滤泡性淋巴瘤和DLBCL中第二个最常突变的染色质修饰基因。它编码一种蛋白质，该蛋白质通过修饰包裹DNA的组蛋白来改变基因的活性。

格林说：“ CREBBP突变在B细胞淋巴瘤中非常频繁发生，要么使其组蛋白乙酰转移酶(HAT)结构域失活，要么截断该蛋白。”我们证明了这两种突变对HAT产生不同程度的表观基因组破坏。突变更为严重，并且与临床效果差有关。”

通过对细胞系进行CRISPR / Cas9基因编辑并使用小鼠模型，研究小组还显示HDAC3选择性抑制剂逆转了由CREBBP引起的异常表观遗传程序，从而导致淋巴瘤细胞的生长受到抑制并恢复了免疫监视。

格林说：“我们的研究表征了CREBBP突变的分子后果，并鉴定了由于不受抑制的HDAC3活性而沉默的关键细胞途径。”“我们证明了抑制HDAC3如何恢复这些途径，抑制生长并最关键地使T细胞能够识别并杀死淋巴瘤细胞。”

HDAC3抑制剂似乎会影响主要的组织相容性分子II类(MHC II类)分子的表达，这些分子是对于启动适应性免疫应答至关重要的抗原呈递蛋白。

格林说：“通过未知机制，DLBCL中II类MHC丢失的频率超过了该疾病中CREBBP突变的频率。”“抑制HDAC3诱导MHC II类表达的能力可能对免疫疗法具有广泛的影响。我们认为抑制HDAC3代表了一种针对CREBBP突变型淋巴瘤的新型基于机制的免疫表观疗法。”

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