代谢物药物通过改变T细胞的表观遗传格局解决多发性硬化症

了解和减轻表观遗传学(触发基因表达变化的环境影响)在疾病发展中的作用是研究人员的主要目标。现在，发表在《大脑》杂志三月期封面上的一篇新发表的论文通过详细介绍代谢物如何用于抑制表观遗传机制并有效治疗包括多发性硬化症(MS)在内的一系列疾病，大大增加了这项工作。

富马酸酯(FAEs)家族中的一种细胞渗透性代谢产物富马酸二甲酯(Tecfidera™)是MS的获准治疗方法，可能是治疗其他自身免疫性疾病的有效方法。但是，该药物作用的确切机制仅被部分理解。在他们的新论文中，纽约城市大学研究生中心的高级科学研究中心(ASRC)和西奈山的伊坎医学院的研究人员迈出了重要一步，通过确定可能的作用机制来揭开谜底用于FAE。通过这样做，他们还强调了新概念，这些新概念可能为开发用于治疗MS和其他疾病的新型药物奠定基础。

科学家认为，当表观遗传学改变导致某些大脑归巢的免疫细胞(或T细胞)攻击中枢神经系统时，MS就会发展。在他们目前的论文中，研究人员认为，FAE代谢物通过减轻某些大脑归巢的T细胞的发育而起作用。

“这项工作为我们提供了极其有用的见解，使我们可以如何利用细胞及其周围环境之间的代谢表观遗传相互作用来为MS等疾病创造新的免疫调节疗法，” ASRC神经科学计划主任兼教授Patrizia Casaccia说。西奈山的遗传学和神经科学系。“有一天有可能靶向并抑制在MS发育中起作用的特定大脑归巢T细胞的产生。”

研究人员招募了97名未接受过MS治疗的志愿者，这些受试者未经治疗(47)，接受FAE治疗(35)或接受醋酸格拉替雷(16)。从每个参与者中收集血液样本，并通过观察趋化因子受体CCR4和CCR6的百分比来测量它们的大脑归巢T细胞水平，这些因子对肠道，大脑和皮肤之间的T细胞运输至关重要。数据显示，在FAE治疗组中，这些大脑归巢的T细胞水平明显低于其他对照组。

研究人员随后分析了FAE如何改变T细胞的表观遗传结构，以减少这些病原细胞的发育。具体来说，他们发现FAE对T细胞中特定的DNA区域具有很强的表观遗传学作用，其中包括称为MIR-21的微小RNA，这对于创建与疾病相关的大脑归巢的T细胞是必不可少的。两者合计，结果表明FAEs在MS中的免疫调节作用至少部分归因于这些特定的大脑归巢T细胞的表观遗传学调控。

“我们关于治疗活性代谢物的发现不仅涉及多发性硬化症的治疗，而且还涉及其他自身免疫性疾病，如牛皮癣和炎症性肠病，这些疾病涉及相同类型的T细胞，”该论文的主要作者和是西奈山医院的一名医师和神经免疫学研究员，他的工作得到了莱昂·利维基金会和美国国家神经系统疾病与中风研究所的支持。“了解免疫系统的代谢产物的后生效应将帮助我们开发用于治疗自身免疫性疾病，它可以帮助患者和医生取得较好的临床效果的多个新策略。”

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