CRISPR和不育突变破坏胚胎植入

关于妊娠早期转折点的遗传控制的新信息正在展开。由于微小的分裂细胞团，胚泡从输卵管移出并进入子宫壁，细胞必须退出其植入前状态，并为植入后的发育做好准备。

胚胎嵌入子宫内膜失败是人类不孕的主要原因。许多怀孕在这个阶段突然停止，通常在女性意识到他们已经怀孕之前。

胚泡细胞内的重要变化对于通过植入阶段成功指导妊娠至关重要。

“然而，今天我们对植入过程中控制这些细胞的基因知之甚少，”华盛顿大学医学院生物化学教授，华盛顿大学干细胞与再生医学研究所副主任Hannele Ruohola-Baker说。

她和威斯康星大学医学院比较医学助理教授Julie Mathieu设计了一个CRISPR-Cas9基因编辑屏，用于研究胚胎发育前后植入阶段所涉及的基因。他们与研究功能基因组学的Fred Hutchinson癌症研究中心科学家Patrick Paddison合作。他们的调查始于相关基因的全基因组CRISPR筛选。

虽然许多基因似乎对退出植入前状态很重要，但他们决定专注于卵泡素或FLCN。该基因已被怀疑为肿瘤抑制因子。

“我们发现当这个基因缺失时，胚泡中的细胞保持其多能状态，不能让它进入植入阶段，”Ruohola-Baker说。研究结果发表在2月7日的Nature Communications上。

“通过使用CRISPR-Cas9编辑来敲除这个基因，我们发现植入前胚胎发育不需要这个基因，但如果这个基因被移除，那么胚胎干细胞就无法进入植入后状态，”研究员说。

研究人员找到了一种方法来拯救胚泡细胞，使其无法进入下一阶段。

他们这样做是通过抑制Wnt途径 - 一种在动物界的每个分支中活跃的细胞信号，调节早期发育，然后维持身体组织。其作用之一是告诉细胞自我更新。

研究人员表示，实验表明，Wnt是阻断胚胎细胞的罪魁祸首，其胚胎细胞的FLCN基因已被CRISPR编辑敲除。

研究人员还解释说，FLCN基因天然发生突变的患者，如Birt Hogg Dube综合征患者，在某种转录因子TFE3上存在问题。转录因子决定了哪些基因被开启以制造蛋白质，以及何时何地可以进行这种生产。

在具有FLCN突变的细胞中，TFE3转录因子错误地停留在细胞核(细胞的管理中心)内，而不是前往其所属的位置。在胚胎时间表的那一点，它应该在细胞的细胞质中，液体和内容物填充细胞的其他区域。

研究人员指出，“它在胚胎干细胞核中的存在与FLCN突变有某种程度上激活其靶基因并抑制进一步的胚胎发育”。“我们假设缺乏FLCN基因的胚胎细胞中TFE3对Wnt通路的激活阻止了细胞离开植入前状态。”

研究人员继续寻找与卵泡蛋白结合的蛋白质。与UW医学院药理学教授发育生物学家Randall Moon合作，研究小组表明，含有卵泡蛋白的蛋白质复合物在植入前和植入后状态不同。

据研究人员称，这些蛋白质的成分是植入过渡中FLCN基因可能机制的重要线索。

事实证明，这些蛋白质与mTor(雷帕霉素的哺乳动物靶标)途径有关，是细胞中存活监测系统的一部分。mTor可帮助细胞感知各种环境因素，从而相应地管理其能量和营养。mTor途径也在许多疾病中进行研究，包括2型糖尿病，衰老疾病和癌症。

这就是为什么了解胚胎发育和不育中的遗传控制，蛋白质相互作用和信号通路也可以帮助揭示晚年常见疾病的机制。

研究人员说：“这样的研究可能有助于科学家剖析哪些途径可以针对某些肾癌，某些其他形式的癌症甚至一些肺病的症状进行逆转。”

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