中性粒细胞减少阿尔茨海默病小鼠模型中的脑血流量

你知道，在长时间躺下后，你站起来有点太快会感到头晕目眩吗?

这种感觉是由大脑血流量突然减少引起的，减少了约30%。现在想象一下每天每分钟生活的血流量都会减少。患有阿尔茨海默病的人不必想象它。阿尔茨海默病患者脑血流减少的存在已有数十年的历史，但与认知功能受损的确切相关性却鲜为人知。

Meinig生物医学工程学院副教授Chris Schaffer说：“人们可能会适应血流减少，因此他们不会一直感到头晕，但有明显证据表明它会影响认知功能。”

来自Meeig学院副教授的Schaffer和Nozomi Nishimura联合实验室的一项新研究为这种急剧减少的血流提供了解释：白细胞粘附在毛细血管内部，是大脑中最小的血管。虽然只有一小部分毛细血管经历了这种阻塞，但每个停滞的血管导致多个下游血管中的血流减少，从而放大了对整个脑血流的影响。

他们的论文“脑毛细血管中的中性粒细胞粘附减少皮质血流并损害阿尔茨海默病小鼠模型中的记忆功能”，2月11日发表在Nature Neuroscience上。它也是2018年11月3日至7日在圣地亚哥举行的神经科学学会年会上强调的一组精选论文之一。

该论文的共同主要作者是Jean Cruz-Hernandez，博士。17岁，现在是哈佛医学院的博士后研究员，以及Schaffer-Nishimura实验室的研究助理Oliver Bracko。

Schaffer说，这篇论文是大约十年研究，数据收集和分析的结晶。它开始于一项研究，其中Nozomi试图将凝块放入阿尔茨海默氏症小鼠脑的血管中以观察其效果。

“事实证明......我们试图引发的阻塞已经存在，”她说。“这有点改变了研究 - 这是一种已经发生的现象。”

研究人员，包括当时的本周Joan Zhou'，M.Eng。'09，确定只有大约2%的脑毛细血管有“失速”(阻塞)，但由于下游血管减慢，少量失速的累积效应是大脑血流整体减少约20%。毛细血管停滞不前。最近的研究表明，脑血流不足是痴呆症最早可检测的症状之一。

为了测试失速对阿尔茨海默氏症小鼠记忆任务表现的影响，给他们一种抗体，干扰白细胞与毛细血管壁的粘附，导致停滞的毛细血管再次开始流动，从而增加整体脑血流量。记忆功能在几个小时内得到改善，即使是老年小鼠阿尔茨海默病的晚期阶段。

然而，Schaffer和Nishimura很快指出抗体不是可用于人类的东西。当然，干扰白细胞粘附会使个体免疫受损。

“我们所做的是确定导致阿尔茨海默病模型中脑血流量减少的细胞机制，即中性粒细胞[白细胞]粘在毛细血管中，”Schaffer说。“我们已经证明，当我们阻断导致失速的细胞机制时，我们可以获得改善的血流量，并且与改善的血流相关联可以立即恢复空间和工作记忆任务的认知能力。

”现在我们已经知道了细胞机制，“他说，”这是一种更为狭窄的途径来识别药物或治疗它的治疗方法。“

该团队已经确定了大约20种药物，其中许多已经获得FDA批准用于人类使用，这些药物具有痴呆治疗的潜力。然而，它们中的一些被设计成在短时间内以高剂量服用以治疗败血症，或者在心脏病发作或中风后立即服用。“他们并不打算成为你生命中的一部分，”沙夫说。尽管如此，该实验室现在正在阿尔茨海默氏症小鼠中筛查这些药物。

Schaffer表示他“非常乐观”，如果人类和老鼠一样，毛细血管阻断机制起着相同作用，这一系列研究“可能会成为阿尔茨海默病患者完全改变游戏规则的因素”。

其他贡献者包括Feill家庭脑和心灵研究所所长Costantino Iadecola博士和威尔康奈尔医学院的Anne Parrish Titzell神经病学教授;Laibaik Park，威尔康奈尔医学院Feil Family Brain and Mind Research Institute的神经科学研究副教授;博士生Mohammad Haft-Javaherian;和许多前Schaffer-Nishimura实验室的本科生和研究生。

该研究由美国国立卫生研究院，阿尔茨海默氏症药物发现基金会，阿尔茨海默氏症艺术被子计划和Brightfocus基金会资助。

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