科学家分析涉及神经系统疾病的蛋白质中的重复序列

赖斯大学的科学家发现了有关突变蛋白基因中重复核苷酸序列如何引发亨廷顿氏病和其他神经系统疾病的新细节。

赖斯理论生物物理中心的研究人员使用计算机模型来分析怀疑患有神经疾病的患者大脑中错误折叠并形成斑块的蛋白质。他们的模拟证实了其他实验室的实验结果，这些结果表明蛋白质中包含的重复聚谷氨酰胺序列的长度对疾病的发作至关重要。

赖斯生物科学家彼得•沃林斯(Peter Wolynes)领导的这项研究发表在“美国化学会杂志”上。

谷氨酰胺是基因组三核苷酸CAG编码的氨基酸。亨廷顿蛋白中重复的谷氨酰胺称为多谷氨酰胺，是正常现象，但是当DNA复制不正确时，谷氨酰胺的重复序列会变得太长。结果可能是亨廷顿氏病或脊髓小脑共济失调等疾病。

随着遗传密码信息的传承，谷氨酰胺的重复次数会增加。这意味着一个健康的父母，其亨廷顿蛋白基因编码具有35个重复序列的蛋白质，可能会产生一个具有36个重复序列的孩子。重复时间较长的人很可能会患上亨廷顿舞蹈病。

通常只有在聚谷氨酰胺链达到36个重复的临界长度时，亨廷顿氏病才开始聚集。研究表明，更长的重复链可以使该病变得更严重，更早发作。

本文建立在早期淀粉样β蛋白研究中使用的技术的基础上。该研究是实验室首次尝试模拟淀粉样蛋白聚集的能量分布，该现象与阿尔茨海默氏病有关。

这次，Wolynes和他的团队很想知道重复长度的变化(少至20和多达50)如何影响聚集体的形成。

沃林斯说：“在亨廷顿氏病患者中检测到的蛋白质的最终形式是由许多分子组成的宏观聚集体，就像由水形成的冰晶中含有许多分子一样。”“这个过程需要从某个地方开始，那就是一个核，即最小尺寸的簇，然后将能够完成该过程并成长为宏观尺寸。

他说：“人们知道重复的长度与疾病的严重程度有关，但是我们想知道为什么这与关键的核大小有关。”

实验证明，不重复的20个重复序列或更少的序列仍然保持展开-或称为“面条-y”，如Wolynes所描述的那样。只有当四个或更多个聚集在一起时，它们才能聚集到原子核中。

研究人员的模拟表明，具有30个或更多重复序列的序列如何能够在没有伴侣的情况下自身折叠成发夹形状，这是麻烦的聚集体的基础。因此，对于更长的序列，即使是单个蛋白质也可以开始聚集过程，尤其是在高浓度下。

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