乳腺癌细胞中可靶向的脆弱性

癌症的不受控制的增长源于细胞分裂和程序性细胞死亡的不平衡调节。为了刺激生长，癌细胞可以诱导多种信号传导受体;包括FGFR4受体酪氨酸激酶，其中癌症促进信号传导途径仍未完全了解。

在乳腺癌中，FGFR4在子集中特别过表达，其中细胞增殖由另一种相关的信号传导受体HER2驱动。针对HER2的靶向治疗用于有效治疗HER2阳性乳腺癌患者。因为在这些肿瘤中过量的FGFR4表达与较差的患者存活率相关，所以FGFR4的组合药物靶向可以阻止尽管HER2靶向但肿瘤积极扩散的那些患者的改善治疗功效的传播。

基于这一想法，由副教授Kaisa Lehti领导的新研究首先通过筛选数千种可通过FGFR4介导的磷酸化修饰的候选蛋白来全面阐明FGFR4的功能。

“出乎意料的是，我们发现FGFR4可以有效地磷酸化Hippo肿瘤抑制途径的几种必需蛋白”，Lehti说。顾名思义，Hippo途径抑制不受控制的生长，Hippo途径信号传导的紊乱有助于肿瘤的生长。

乳腺癌细胞的生化研究表明，通过磷酸化MST1 / 2 Hippo激酶，FGFR4不仅可以调节生长，还可以阻止程序性细胞死亡的诱导。在由HER2和FGFR4信号传导驱动的这些癌症中，通过本文鉴定的机制迫使细胞主动抑制程序性细胞死亡途径以存活和生长。

尽管这种复杂的癌细胞信号传导机制看似奇特且几乎无敌，但它们也为药物靶向提供了很大的机会。FGFR4受体具有独特的结构特征，允许用药物进行特异性靶向，并且这种类型的几种化合物已经用于基础研究和临床试验。在这项研究中，研究人员利用全面的肿瘤学药物测试，结果显示，结合FGFR4靶向药物与HER2靶向治疗或细胞内在死亡程序调节剂的治疗有效降低了乳腺癌细胞活力。

“这清楚地揭示了癌细胞信号传导的共同靶向易感性，这些有希望的结果值得进一步研究，以研究FGFR4靶向对抗HER2阳性乳腺癌或其他FGFR4过度表达的癌症类型的潜力”，Lehti总结道。

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