研究人员发现新型基因变异体链接至ALS

UBQLN4基因的变体首次与Lou Gehrig病或肌萎缩性侧索硬化症(ALS)有关-这种进行性疾病导致控制肌肉运动的神经细胞丢失，最终导致瘫痪和死亡。发表在《 eLife》杂志上的这项研究还描述了这种基因变异如何破坏驱动运动神经元发育的细胞过程。这一新见解为ALS的潜在治疗目标打开了大门。

Stanley Manne Children's的主要作者Brittany Edens说：“我们知道ALS中涉及许多基因，并且该领域的主要目标是尽可能多地鉴定这些基因，以便我们发现细胞水平的治疗靶标。”芝加哥安·罗伯特·H·卢里儿童医院研究所。“我们发现UBQLN4基因变异干扰了一种分解称为β-catenin的蛋白质的途径，这种蛋白质的积累导致运动神经元结构的缺陷。”这些缺陷可能使运动神经元容易出现ALS中出现的进行性变性。”

该研究是美国国立卫生研究院(NIH)资助的一项正在进行的合作的一部分，该研究由Manne研究所的马永超博士实验室，马里兰州的Teepu Siddique实验室和美国医学博士Deng-Hanggang Deng进行。西北大学芬伯格医学院。Siddique和Deng实验室发现了与ALS相关的UBQLN4基因变异，而Ma实验室发现了潜在的疾病机制。

在Siddique实验室中，较早发现UBQLN2基因突变的突变，该突变会导致儿童和成人的ALS和ALS /痴呆症，因此在大批家族性ALS患者中筛选了UBQLN基因家族，从而鉴定出UBQLN4突变。

使用斑马鱼模型，研究人员能够通过抑制槲皮素的β-连环蛋白信号转导通路来逆转UBQLN4基因变异引起的缺陷。这些发现表明，该途径可以靶向治疗。在证明类似药物在ALS患者中起作用之前，将需要更多的研究。

“目前尚不清楚有多少人患有UBQLN4基因变异，这对确定这一点很重要，”该研究的资深作者，医学研究学者Ann Marie和Francis Klocke博士说。曼恩研究所，西北大学芬伯格医学院助理教授。“下一步的另一个重要步骤是评估我们描述的疾病机制是否与其他形式的ALS相同。”

据ALS协会估计，在任何给定的时间，在20,000名美国人中都会发生ALS，每年诊断出超过6,000例新病例。

“我们研究的另一个有趣的方面是我们已经建立了ALS与脊髓性肌萎缩症或SMA之间的分子联系，SMA是一种小儿运动神经元疾病，” Edens说。“我们看到β连环蛋白的增加有相似之处，这会导致运动神经元发育缺陷。因此，即使导致ALS和SMA的基因不同，它们也可能共享影响运动神经元结构和功能的共同途径。

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