蠕虫的遗传筛选揭示了胰岛素合成的关键步骤

鉴定对于胰岛素合成重要的蛋白质可能为了解糖尿病的发病机理提供线索。

尽管这种被称为TRAP-alpha的蛋白质是在30多年前首次发现的，但其生物学功能尚不清楚。12月4日在《科学进展》上报道的新发现表明，胰岛素合成的早期和晚期步骤都需要TRAP-alpha。

TRAP-α基因的变异先前与2型糖尿病的易感性和胰腺β细胞功能异常有关，支持了胰岛素合成缺陷有助于糖尿病发展的观点。

这项研究结果有点出乎帕特里克·胡博士，范德比尔特医学院的副教授，和他的同事在密歇根大学，谁使用了一个不带偏见的遗传屏幕线虫线虫识别的新组件延长蠕虫寿命的信号传导途径。

同时，细胞与发育生物学副教授胡说：“这些基因筛查令人h目结舌。”“我们发现了TRAP-alpha，但我们不确定它的成分，因为它似乎并未参与我们感兴趣的下游信号传导途径的任何部分。”

他们知道TRAP-alpha是translocon的一部分(TRAP代表与translocon相关的蛋白质)，它将新合成的蛋白质从细胞分泌到内质网(ER)中进行进一步处理。通过对秀丽隐杆线虫的其他基因分析，他们发现TRAP-α的缺失会影响蠕虫的胰岛素信号传导途径。

由于胰岛素是一种分泌蛋白，因此研究人员想知道TRAP-alpha是否会将胰岛素移入ER。

胰腺β细胞的生化研究证实了其作用：TRAP-α是前胰岛素原(胰岛素的前体)向ER转运所必需的。TRAP-α的删除也损害了胰岛素加工和分泌的后续步骤。

胡说：“就胰岛素生物合成的需要而言，TRAP-α并未受到任何人的关注。”“我们的工作凸显了使用秀丽隐杆线虫等模型生物进行无偏见的遗传筛选的价值。它使我们发现了一种分子，该分子在制造胰岛素中似乎很重要，并且可以很好地阐明糖尿病的发病机理。影响约10%美国人口的常见疾病。”

了解TRAP-α作用的机理细节可能会导致预防和治疗2型糖尿病的新方法。

前胰岛素原是TRAP-α的第一个“客户”蛋白，研究人员对鉴定TRAP-α引入到ER中的其他蛋白感兴趣。

他们还想了解为什么TRAP-α缺失会影响胰岛素加工和分泌的后期步骤。他们探索了TRAP-alpha在促进内质网稳态中的作用-内分泌蛋白和内质网蛋白之间的平衡，有助于折叠和加工。不平衡会导致“ ER应激”，从而导致细胞死亡。他们发现删除TRAP-alpha会触发内质网应激。

胡和他的同事现在正在进行基因筛查，以鉴定内质网应激途径的其他组成部分。

他说：“我们认为，我们鉴定出的基因也可能与糖尿病的发病有关，因为β细胞对内质网应激非常敏感。”内质网应激还与其他疾病有关，包括癌症，神经退行性疾病和肺纤维化。”

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