抑制蛋白酶可以改善炎症性肠病的治疗

心血管研究中心(CSIC)的国家心血管研究中心(CNIC)和生物生物学中心(CIB)的科学家们已经将MT1-MMP蛋白酶鉴定为治疗炎症性肠病的药物的可能的未来靶点( IBD)。该研究由Alicia G Arroyo博士领导，今天发表在EMBO分子医学中。研究表明，抑制这种蛋白酶可以改善IBD的治疗。

IBD是指分为两类的一组慢性炎症性疾病：克罗恩病和溃疡性结肠炎。与这些疾病相关的并发症会影响肠道(肠梗阻，营养缺乏等)和其他器官(皮肤，关节，眼睛，肝脏和胆囊的疾病等)。症状的出现是无法预测的，该疾病的特征在于缓解和复发期。在许多患者中，症状严重到需要住院和手术干预的程度。不幸的是，目前尚无普遍有效的治疗IBD的方法。

在结肠炎期间，肠道血管是通过人们不太了解的机制复制的。在这项新研究中，Arroyo博士的团队使用了显微镜技术和3D图像分析来表征结肠炎小鼠模型中的这些复制事件。这些工具使科学家能够证明在血管内衬的内皮细胞上表达的MT1-MMP会阻止它们在发炎的肠道中复制，从而降低结肠炎的严重程度。

研究人员还研究了IBD期间血管复制的潜在机制。血管复制的第一阶段是扩张。一氧化氮是最有效的血管扩张剂分子之一，作者发现MT1-MMP的催化活性对于一氧化氮的产生是必需的。

为了研究MT1-MMP对体内血管复制的影响，科学家检查了供应提睾肌的血管(覆盖睾丸和精索)。这些血管可通过活体显微镜进行分析。CNIC研究人员克里斯蒂娜·里乌斯(Cristina Rius)使用这项技术发现，缺乏MT1-MMP的小鼠的提睾血管对血管扩张剂的治疗无法完全扩张。在供应肠道的血管中发现了类似的结果。

作者还发现，MT1-MMP“切割”了蛋白质血小板反应蛋白-1(TSP1)，产生了与细胞粘附受体整联蛋白αvβ3结合的TSP1片段。产生的整联蛋白激活触发一氧化氮的产生，导致血管扩张和血管复制。

这一发现具有潜在的临床意义。“研究表明轻度IBD患者的TSP1循环水平高于正常水平，这可能是该疾病的有用生物标志物，” Arroyo评论道。

此外，第一作者Sergio Esteban描述了该团队如何“通过施用抑制MT1-MMP蛋白酶作用的抗体或阻断TSP1-αvβ3结合的TSP1肽来减少结肠炎小鼠的血管重复。该结果建立了MT1 -MMP-TSP1-αvβ3整联蛋白途径作为一种新的治疗靶点，特别是对于不太严重的IBD形式。”

最后，该团队与CNIC生物信息学部门的FernandoMartínez合作，建立了计算机模型，以预测TSP1中的MT1-MMP切割位点。该模型将用于筛选能够阻断TSP1裂解的分子。

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