骨肉瘤分析揭示了为什么免疫疗法仍然无效

德克萨斯州马里兰大学安德森癌症中心的一项新研究显示，从骨肉瘤患者身上采集的肿瘤样本的综合分析显示，多种因素导致免疫检查点抑制剂治疗传统上反应较差。

这项发表在《自然通讯》上的研究发现，免疫细胞对肿瘤的浸润性差，可利用的T细胞活性低，缺乏免疫刺激性新抗原，以及多种免疫抑制途径结合在一起，可以减弱对免疫疗法的反应。

相应的作者安迪·富特勒(Andy Futreal)说：“这项研究非常重要，不仅因为它关注的是罕见癌症，而且为理解该癌症对免疫疗法无反应的多方面原因奠定了基础，尽管该癌症有某些特征表明可以治愈。”博士，基因组医学教授。“理解这些原因并开始将它们分开，确实开始使我们对如何绕过肿瘤破坏免疫系统的方法有了视线。”

据美国癌​​症学会称，骨肉瘤是最常见的由骨引起的实体瘤，尽管在美国每年仅诊断出900例。癌症最常影响青少年。在早期诊断时，联合化疗和手术治疗可达到约70%的生存率，但转移性骨肉瘤的生存率低于30%。

Futreal解释说，这些癌症的特征在于大量的基因组改变和突变，通常为免疫治疗提供更大的潜力。但是，迄今为止，免疫检查点抑制剂尚未在骨肉瘤临床试验中证明有效。

这项研究试图表征骨肉瘤肿瘤样品的免疫特性，这只有在像MD Anderson这样的机构中才能进行，该机构可以治疗大量此类患者。

研究人员对来自原发性，复发性和转移性骨肉瘤的儿科和成年患者的48个肿瘤样本进行了全基因组，RNA和T细胞受体测序，免疫组织化学和反相蛋白质阵列分析。大部分样本来自复发(23%)和转移性(51%)癌症。

这些样品的基因组变化与本领域先前报道的相似，并且样品类型之间几乎没有差异。与其他类型的癌症相反，这些骨肉瘤的基因组变化与突变蛋白或新抗原表达的增加并不对应，而突变蛋白或新抗原被认为可以刺激针对肿瘤的免疫反应。

研究人员还显示，免疫细胞浸润到肿瘤中的程度通常低于其他类型的肿瘤，例如肺癌和黑色素瘤，后者的免疫检查点抑制剂更为有效。此外，肿瘤中的T细胞显示出低水平的活性，如低克隆性得分所示。

基因表达分析揭示了所研究样品中的三种不同类别，分别对应于免疫浸润的水平。“热”肿瘤的免疫浸润程度最高，但在许多抑制免疫活性的信号通路中也具有高活性。

相反，“冷”肿瘤的免疫浸润水平最低，人类白细胞抗原(HLA)(与免疫细胞进行通讯的重要分子)的表达下降，并且具有拷贝数丢失的基因数量更多，表明基因组不稳定。

有趣的是，合著者安德鲁(Andrew)解释说，可被有效的PARP抑制剂靶向的PARP2基因表达增加与“冷”骨肉瘤中的低免疫浸润相关，支持了探索探索PARP抑制剂和检查点封锁组合的理论基础医学博士利文斯顿，肉瘤肿瘤和儿科助理教授。

利文斯顿说：“通过了解肿瘤基因组学与免疫反应之间的相互作用，我们可以更好地识别出更可能受益于免疫疗法的骨肉瘤患者。”“这些发现为新的临床试验打下了基础，该试验将免疫治疗剂与靶向或基于细胞的疗法相结合，以改善我们患者的疗效。”

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