HTS策略可为帕金森氏病治疗铺平道路

医学2020-10-17 13:48:03
导读帕金森氏病(PD)是世界上最常见的运动障碍。PD患者遭受摇晃,僵硬,运动缓慢并且行走困难。它是神经退行性疾病,由大脑中多巴胺能神经元的

帕金森氏病(PD)是世界上最常见的运动障碍。PD患者遭受摇晃,僵硬,运动缓慢并且行走困难。它是神经退行性疾病,由大脑中多巴胺能神经元的丧失引起。

目前,PD尚不能治愈甚至停止发展,但症状可以得到一定程度的治疗。PD的唯一最重要的原因可能是天然解折叠的蛋白质α-突触核蛋白(αSN)的聚集。αSN既可以形成小的寡聚复合物(αSO),也可以形成大的原纤维沉积物。αSO被认为是最有毒的物质。如果我们可以预防或减少αSN聚集,那么我们有一个很好的方法来阻止PD的发展。到目前为止,很难筛选出大量化合物来识别潜在的聚集抑制剂,因为αSN以相当不规则且易变的方式聚集;也很难检测早期的αSO。

但是,在新的筛选策略中,研究人员首先开发了一个巧妙的技巧,即使用“肥皂”分子十二烷基硫酸钠以更可预测的方式使αSN聚集。为了检测聚集体,他们随后使用了Förster共振能量转移(FRET),这是一种广泛用于测量分子内和分子间距离的技术。通过这种方式,他们能够筛选出746,000种化合物抑制αSN聚集的能力。

通过筛选结果,他们提出了一系列结构多样的新颖小化合物,它们可以预防(抑制剂)或促进(聚集剂)αSN聚集。六种最佳抑制剂具有相同的核心结构,这些化合物都与αSN的第一部分(称为N端区域)相互作用。

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