阿拉巴马州伯明翰市-在临床前实验中，阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现了阿尔茨海默氏症难题中一个关键的缺失部分。这允许使用现有药物进行概念验证实验，从而极大地减轻了两种小鼠模型中的阿尔茨海默氏病的病理和症状，有可能为这种破坏性疾病提供即时治疗。

这项研究今天发表在《科学转化医学》杂志上。它包括人脑组织分析和支持体内小鼠模型数据的纵向临床数据。

医学博士Qin Wang说：“我们的研究提供了对淀粉样蛋白-β蛋白毒性潜在机制的转化见解，这可能对未来的药物设计产生重大影响。”“它鉴定出淀粉样蛋白-β/ G蛋白偶联的受体相互作用，该相互作用代表了阿尔茨海默氏病的有吸引力的，疾病特异性的治疗靶标。”

有趣的是，发现的病理机制也可能解释了许多针对减少阿尔茨海默氏病(大脑中淀粉样蛋白堆积)的罪魁祸首的阿尔茨海默氏症临床试验的失败。

在阿联酋医学院，王教授是细胞，发育和整合生物学系的教授。

王说，人们普遍认为，大脑中淀粉样蛋白-β低聚物的积累是诱导tau蛋白发生病理变化的诱因，而改变的tau蛋白是靶向并杀死阿尔茨海默氏病神经元的子弹。但是，连接这两者的途径尚不清楚。

Wang和同事发现淀粉样β低聚物劫持了大脑神经元的去甲肾上腺素信号，该信号错误地重定向了该信号以激活称为GSK3-β的激酶。该活化的激酶反过来会过度磷酸化tau蛋白，使其对神经元有毒。

去甲肾上腺素信号传导的这种重新连接发生在神经元表面称为α-2A肾上腺素能受体的细胞膜受体处。该受体是G蛋白偶联受体家族的一部分，该家族先检测细胞外分子，然后激活内部信号以引起细胞反应。Wang和同事发现，虽然一定浓度的淀粉样蛋白-β低聚物可以激活GSK3-β，但是去甲肾上腺素的存在使该激活作用高度敏感达两个数量级。

因此，UAB研究人员推测，人脑中纳摩尔浓度的淀粉样蛋白-β寡聚体在阿尔茨海默氏病的早期会诱发致病性GSK3-β/ tau级联反应。该理论表明，为何在降低阿尔茨海默氏病患者中降低淀粉样蛋白β寡聚体水平的多项临床试验失败了-他们无法将淀粉样蛋白水平降低至如此低的浓度。

研究细节

α-2A肾上腺素受体通常以这种方式起作用-它具有神经递质去甲肾上腺素的结合位点，并且该结合激活了动员大脑和身体采取行动的信号传导过程。UAB研究人员发现，淀粉样蛋白-β低聚物与α-2A肾上腺素能受体上的一个独立位点结合，与去甲肾上腺素的结合位点不同。这启动了病理劫持。

在第二个位点的这种结合称为变构结合。在G蛋白偶联受体中，已知变构配体通常会改变受体的信号传导，这是正常生理的一部分。研究人员认识到变构结合后，他们进行了搜索，以了解哪种激酶可能被该结合激活，这就是他们鉴定GSK3-beta的方式。

一些临床数据支持该机制。研究人员发现，与非痴呆，低病理对照相比，阿尔茨海默氏病患者死后额叶皮层中的α-2A肾上腺素受体具有显着增加的α-2A肾上腺素受体活性。此外，对国家阿尔茨海默氏症协调中心的病例进行的流行病学分析表明，服用可乐定(一种可降低血压的α-2A肾上腺素能受体的激活剂)会使认知缺陷患者的认知功能恶化。此外，可乐定对重度痴呆患者的不良反应更强。使用可乐定对认知正常的受试者没有影响。

Wang和他的同事在阿尔茨海默氏症的小鼠模型中测试了一种现有的药物-偶氮唑烷。咪唑x是一种α-2A肾上腺素能受体拮抗剂，已经在抑郁症的临床试验中进行了研究。假说是，在存在淀粉样蛋白-β病理学的情况下，对氮唑烷的α-2A肾上腺素受体阻断将显示出治疗潜力。这在阿尔茨海默氏症模型小鼠中得到证实。