治疗阿尔茨海默氏病和Dravet综合征的新小分子

加利福尼亚州旧金山，2020年1月14日-格拉德斯通研究人员与罗氏集团成员Genentech合作，显示了一种新的实验药物对阿尔茨海默氏病小鼠模型和一种罕见的遗传性癫痫病Dravet的治疗作用综合症。这个小分子增加了神经递质(NMDA)受体的一个子集的活性，该受体在突触(神经元之间的连接点)处发现。已知这些受体通过增强神经元之间的交流来支持认知和记忆。这项新研究表明，增强突触NMDA受体的活性有助于将大脑的节律恢复为正常模式，并改善记忆力。

这项研究的资深作者格拉德斯通副研究员Jorge Palop博士说：“迄今为止，我们还没有理想的工具来增强突触NMDA受体。”该研究发表在《细胞报告》杂志上。“现在，特异性靶向这些受体的能力为治疗认知障碍开辟了许多新的可能性。”

Genentech的科学家，新论文的主要作者杰西·汉森说：“这是我们第一次探索这种实验药物在动物模型中的作用。”“看到对大脑的电活动和动物的行为都有影响，这真是令人高兴。”

长期以来，NMDA受体的异常活性与神经精神病，癫痫病和神经退行性疾病有关。但是，先前用于改变NMDA受体功能的化合物通过与NMDA受体的所有亚型结合而起作用，并完全阻断了该受体或使其处于永久活性状态。研究人员推论，仅通过激活突触来调节受体，就可以通过增强突触功能和增加神经元沟通来帮助多种认知疾病。

在2016年，Genentech研究人员首先报道了一种新型实验药物的开发，该药物选择性结合一种NMDA受体亚型-那些仅在突触中才发现。该新药也是独特的，因为它不是直接激活受体，而是主要在神经递质(神经元用来相互交流的化学物质)参与时放大受体的信号。

Gladstone的研究员，该论文的第一作者之一马兰(Keran Ma)说：“这些化合物增强了突触中自然发生的活性，而不是一直打开受体。”“因此，以更生理相关的方式增强了主动突触。”

Gladstone和Genentech研究人员联手测试了一种新的实验药物GNE-0723对阿尔茨海默氏病和Dravet综合征的小鼠模型的影响。在新论文中，他们报告GNE-0723减少了一种称为低频振荡的大脑活动。这些振荡即使在健康的人中也自然发生，但在阿尔茨海默氏病和Dravet综合征中更为明显，并且可能与癫痫的大脑活动有关，这可能导致认知能力和记忆力减退。当研究人员用GNE-0723治疗模拟阿尔茨海默氏病或​​Dravet综合征的小鼠时，低频振荡恢复到健康对照组小鼠所见的水平，并且癫痫活动停止。

帕洛普说：“治疗后我们看到的是全脑神经活动的变化，使大脑转变为更活跃的状态，从而促进学习和记忆。”帕洛普说，他也是加州大学旧金山分校神经病学副教授。

确实，患病的小鼠用实验药物治疗了几周后，它们在学习和记忆测试中的表现都比未治疗的动物要好-它们既学习速度更快，又保留了更长的记忆。

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