实验疗法可能为罕见的遗传疾病提供希望

波士顿-马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员已经开发出一种新方法，以缓解线粒体功能失调所引起的问题，线粒体是细胞中产生能量的“动力源”。他们的发现发表在1月13日的《自然生物技术》杂志上，可能导致针对由“断裂”线粒体引起的罕见疾病的新疗法，但也可以用于开发针对更常见的与年龄相关的疾病的新疗法。

所有细胞都有线粒体。MGH分子生物学系研究员，自然生物技术论文的资深作者Vamsi Mootha博士解释说：“线粒体从我们吃的食物中吸收电子并将其转移到氧气中。”Mootha将这一过程与顺山而下的河流进行了比较，水车利用水流产生能量。

但是，线粒体疾病通过阻止这种顺畅流动并引起电子堆积(称为氧化还原不平衡)而使细胞内部的重要化学反应停滞，从而像水坝一样起作用。“我们认为毒性来自“水车”不再旋转的事实，” Mootha说。过量的电子最终以乳酸盐的形式溢出到血液循环中，乳酸盐是一种分子，可作为细胞内疾病的标志物。

线粒体功能异常会导致300多种罕见的遗传疾病，例如Leigh综合征(一种可能在婴儿早期出现的严重神经系统疾病)和MELAS(会导致肌肉无力，糖尿病和中风，通常在40岁之前发作)。然而，在帕金森氏病和其他较常见的疾病中，线粒体功能也逐渐下降。Mootha说：“即使衰老过程本身(没有疾病)也与线粒体活性下降有关。”

为了解决该问题，Mootha和他的同事们通过将两种细菌蛋白乳酸氧化酶(LOX)和过氧化氢酶(CAT)结合在一起，创建了一种合成酶(称为LOXCAT)。他的团队将LOXCAT添加到线粒体缺陷的培养的人类细胞培养基中，发现人造酶将乳酸转化为丙酮酸，丙酮酸进入细胞并吸收电子，从而减轻了堆积。丙酮酸反过来转化为乳酸，乳酸从细胞中释放出来。LOXCAT将乳酸盐转化为丙酮酸盐，这重新开始了这一过程，形成了一个循环。

Mootha说：“我们的新疗法直接靶向循环乳酸，以安全地消散多余的电子。氧化还原平衡得以恢复，细胞​​内的流动得以恢复。”“从概念上讲，这里的新事物是我们的酶不必进入细胞-它对进入和排出的化学物质起作用，从而有益于细胞的内部运作。”

Mootha指出，在LOXCAT准备用于人体测试之前，还有更多工程要做。但是他认为，这项由万豪基金会资助的研究可能会产生深远的影响。穆斯塔说：“目前，我们几乎没有办法处理线粒体功能障碍的后果。”“这种新颖的方法将潜在地帮助许多不同的遗传条件，其共同的最终终点是氧化还原失衡。”

《自然生物技术》论文的主要作者是MGH分子生物学系研究员Anupam Patgiri博士。资深作者Vamsi Mootha，医学博士领导Mootha实验室，该实验室位于MGH的分子生物学系。他还是哈佛医学院系统生物学的教授，霍华德·休斯医学院的研究员以及马萨诸塞州剑桥市Broad研究所的成员。

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