被遗忘的免疫细胞在多发性硬化症的小鼠模型中保护

斯坦福研究发现，遗传性免疫细胞在多发性硬化症小鼠模型中具有保护作用

根据斯坦福大学医学院研究人员的一项新研究，一种很少研究的免疫细胞类可以减少驱动自身免疫性疾病的友好火灾。刺激这些保护性细胞可以为免疫系统攻击身体自身组织的疾病(如多发性硬化和乳糜泻)带来新的治疗方法。

该研究将于8月7日发表在“自然”杂志上，研究人员追踪了患有类似多发性硬化症的小鼠血液中的免疫细胞。他们发现CD8 T细胞增加，通常以杀死感染或癌细胞而闻名。令他们惊讶的是，用这些CD8 T细胞识别的肽注射小鼠可降低疾病严重程度并杀死引起疾病的免疫细胞。

虽然大部分研究是在小鼠身上进行的，但研究人员还表明，他们的核心研究结果之一 - 来自单细胞的CD8 T细胞增加 - 在患有多发性硬化症的人的细胞中保持正常。

研究结果表明，炎症和抑制性免疫细胞相互平衡，就像跷跷板上的孩子一样。微生物学和免疫学教授，该研究的资深作者马克戴维斯博士说，在自身免疫性疾病期间选择性激活抑制性CD8 T细胞可能有助于恢复这种平衡。

“我们绝对认为这样的事情发生在人类自身免疫性疾病中。它代表了一种人们无法真正欣赏的机制。这部分CD8 T细胞具有抑制功能，”持有Burt和Marion Avery家族的戴维斯说。教授，也是霍华德休斯医学研究所的调查员。“如果我们能够动员这些细胞在自身免疫患者中更有效地发挥作用，那么我们就会对多发性硬化症等疾病采取新的治疗方法。”

攻击T细胞克隆

根据美国国立卫生研究院的数据，在大多数情况下，研究人员不知道哪些分子会引发自身免疫性疾病，这会影响到2350万美国人。

多发性硬化症也不例外。但科学家们可以通过注射一种叫做髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)的蛋白质的一小块或多肽来引发类似的疾病。患有这种疾病的小鼠称为实验性自身免疫性脑脊髓炎，就像患有多发性硬化症的患者一样会发生瘫痪。

研究人员利用这种疾病的小鼠模型来研究不同免疫细胞在自身免疫过程中的作用。他们追踪注射MOG的小鼠中各种免疫细胞的丰度。

他们发现，在指导免疫反应背后的整体规模和策略时，T细胞的数量就像通用一样，起伏不定。DNA测序显示，这些波由每组相同的细胞组成 - 这是一个重要的线索。

“当T细胞遇到病原体或抗原时，识别病原体某些部分的单个细胞会分裂并产生许多自身拷贝，”该研究的主要作者Naresha Saligrama博士说。“这表明特定的细胞群正在响应。”

但这些T细胞的反应是什么?Saligrama首先测试了最明显的嫌疑人：MOG。他将细胞暴露于来自MOG的350种肽。但是当MOG导致一些T细胞增殖时，有一组CD8 T细胞对任何肽都没有反应。

相反，研究人员投入了更广泛的网络：他们测试了大约50亿个肽。他们使用一种称为酵母展示的分子技术来产生一系列与个体酵母细胞相连的肽。

戴维斯说：“我们正在对T细胞进行众包。我们正在询问T细胞，因为疾病正在发展，他们感兴趣的是什么。”“我们不是在猜测或假设他们正在认识什么。”

复活泰坦尼克号

研究人员发现了两种与CD8 T细胞相关的肽。为了理解这些肽的作用，他们在MOG之前，之后或旁边将它们注射到小鼠体内。由于CD8 T细胞主要用于杀死癌细胞和感染细胞，科学家们预计激活这些细胞会加重疾病。

他们错了。通过施用两种肽来激活CD8T细胞一致地减少或预防了小鼠的疾病。这与他们的预期完全相反。

这一令人吃惊的发现迫使研究人员发现了一种在20世纪70年代首次提出的观点：一些CD8 T细胞具有免疫抑制作用。在一系列最初的兴趣和有希望的论文之后，一旦推测超过实际数据，对抑制CD8 T细胞的信心就会下降。

“抑制剂CD8 T细胞确实为免疫学做了泰坦尼克号为邮轮业所做的事情，”戴维斯说。

戴维斯和他的同事们发现，这些肽激活的CD8 T细胞在培养皿中一起生长时，通过在细胞膜上打孔来杀死引起疾病的T细胞。CD8 T细胞也涂有与免疫抑制相关的表面蛋白 - 这是另一种线索，即这些细胞实际上是抑制CD8 T细胞。

为了确定他们的小鼠观察结果是否在人类中进行，研究人员从多发性硬化症患者和健康供者的血液中分离出CD8 T细胞。他们发现患有这种疾病的人往往拥有大量相同的CD8 T细胞 - 就像患有类似疾病的小鼠一样。这表明多发性硬化症中的CD8 T细胞正在寻找某种东西，戴维斯的团队现在正在努力确定这些细胞正在识别什么，以及其中一些细胞是否具有抑制作用。

研究人员还计划测试抑制性CD8 T细胞是否参与其他自身免疫性疾病。戴维斯实验室先前的研究结果表明，类似的机制可能与乳糜泻有关。这些努力有可能揭示自身免疫性疾病如何发挥作用并揭示新的治疗目标。

“众包T细胞是一种从根本上看待疾病的方式，”戴维斯说。“这个项目不仅展示了这种方法的力量，还展示了发现新机制的力量。”

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